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Miquel Vila, profesor de la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA)

«Con manipulación genética se evita la muerte de neuronas en animales con Parkinson»

  • Autor: Por CLARA BASSI
  • Última actualización: 3 de agosto de 2007
  
Miquel Vila es profesor de Investigación ICREA

La enfermedad del Parkinson se caracteriza por la pérdida de un tipo de células del cerebro, las neuronas dopaminérgicas. A su vez, la muerte de las neuronas se produce por la activación de una serie de mecanismos. Un grupo de científicos ha logrado inactivar estos mecanismos para evitar que mueran más neuronas pero, por ahora, sólo en ratones. Este resultado, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, ofrece pistas de cara a la búsqueda de un tratamiento neuroprotector en humanos, según destaca Miquel Vila, jefe de la Unidad de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación del Hospital de la Vall d'Hebrón, de Barcelona.

¿Cómo define la enfermedad de Parkinson?

Es una enfermedad neurodegenerativa en la que mueren neuronas. De hecho, es la segunda más frecuente después del Alzheimer. Las neuronas que mueren son las de un tipo muy concreto: las del mesencéfalo. Esta región del cerebro produce una sustancia, la dopamina, que regula el movimiento involuntario.

¿Cuáles son las consecuencias de esta pérdida de neuronas?

La consecuencia de perder estas neuronas es que hay menos dopamina en el cerebro y esto provoca síntomas básicamente motores como rigidez, enlentecimiento de movimientos y alteraciones de la marcha.

¿Se sabe cuál es la causa del Parkinson?

En la mayoría de casos no se sabe la causa. No obstante, entre un 5% y un 10% de los casos tienen componente genético. Por ello, la incidencia de Parkinson es mayor en unas familias que en otras. Las alteraciones genéticas de Parkinson familiar se conocen desde hace unos diez años. Pero en muchos casos, el Parkinson es esporádico y se debe a la interacción de factores genéticos y ambientales.

¿A cuánta población afecta?

Aparece básicamente de los 50 a los 60 años. Por encima de los 65 años, afecta entre un 1% y un 3% de la población e, incluso, más allá de los 85 años, a entre el 5% y el 10% de la población. La incidencia va aumentando con la edad. En España hay unos 70.000 enfermos de Parkinson, en Europa, unos 500.000 y, en EEUU, alrededor de un millón de casos. A medida que avanza el envejecimiento hay más enfermedades neurodegenerativas en general y de Parkinson en particular.

¿Qué se sabía hasta ahora de los mecanismos por los que mueren las neuronas en esta enfermedad?

Se sabía bastante. Uno de los factores principales es la presencia de alteraciones en las mitocondrias, un organelo de la célula encargado de producir la energía necesaria para la actividad celular, en las neuronas dopaminérgicas. Esto implica dos cosas para los pacientes que tienen estas alteraciones de la función de las mitocondrias: una falta de producción de energía y un exceso de sustancias radicales del oxígeno que causan un daño oxidativo.

¿Qué han estudiado en sus modelos animales sobre estos mecanismos?

Nuestros modelos animales expresan la enfermedad del Parkinson. Nuestro objetivo es saber cómo la disfunción de la mitocondria contribuye a la muerte de la neurona. Estas alteraciones de las mitocondrias conducen a una oxidación del ADN (material genético) de la neurona y hacen que se active un programa de autodestrucción. Hemos estudiado las moléculas que participan en estos mecanismos de autodestrucción. Y cómo inhibiendo las moléculas por manipulación genética se evita la muerte de las neuronas en los animales, en ratones en este caso.

¿Se refiere a las proteínas BIM y BAX que salen en su estudio? ¿Cuál es su papel?

El problema del tratamiento con levodopa es que no impide que las neuronas sigan muriendo

Estas proteínas regulan la muerte celular programada o apoptosis. BAX tiene un papel muy importante para activar la apoptosis y BIM ayuda a BAX a activarse. Estas proteínas se pueden inactivar por separado para evitar la muerte de las neuronas.

¿Se ha de inactivar una o las dos para conseguirlo?

Con una es suficiente, sobre todo BAX.

¿Cómo se inactivan?

Las hemos inactivado por manipulación genética (manipulando los genes de los ratones). Pero para trasladar este hallazgo a los humanos hay que conseguir inhibirlas a nivel farmacológico.

¿Hay algún fármaco que pueda inhibirlas?

No hay ninguno comercializado. En la investigación que llevamos a cabo intentamos inactivarlas a nivel farmacológico para obtener el mismo resultado, de momento también en ratones. Si funciona, entonces se podrán realizar estudios clínicos en humanos, para obtener un tratamiento neuroprotector.

¿Ese tratamiento sería para restaurar las neuronas perdidas o para frenar la pérdida de más?

Hasta ahora, el tratamiento de la enfermedad del Parkinson se ha dirigido a compensar la muerte de las neuronas dopaminérgicas. Es un tratamiento sustitutivo o paliativo y consiste en dar dopamina -levodopa- para restaurar el nivel de dopamina, lo que permite que el paciente mejore espectacularmente. El problema del tratamiento sustitutivo es que no se ataca la raíz del problema, no impide que las neuronas sigan muriendo. Esto se podría hacer con un tratamiento neuroprotector que sería curativo porque prevendría la muerte de las neuronas. Pero hay un problema.

¿Qué ocurre?

Cuando una persona tiene sintomatología propia del Parkinson ya ha perdido una gran cantidad de neuronas, cerca del 60%. Por lo tanto, para tratar esta enfermedad eficazmente con neuroprotectores habría que detectarla lo antes posible, con un diagnóstico clínico precoz. De todos modos, aún en esos casos, podemos salvar el 40% de neuronas.

¿Y tenemos los medios para hacer ese diagnóstico precoz?

Hay muchos grupos científicos en el mundo investigando sobre marcadores de procesos de neurodegeneración con técnicas de imagen o con muestras de líquido cefalorraquídeo, pero aún no se ha obtenido un marcador eficaz que permita hacer esta detección de forma precoz.

Entonces, ¿éste es un reto?

Sí, y además es un reto importante. Y es donde se debería avanzar más deprisa si se quiere aplicar un tratamiento neuroprotector.

De funcionar todos estos estudios, ¿cree que este tratamiento neuroprotector se aplicaría solo o de forma combinada con el sustitutivo de dopamina?

Harían falta ensayos clínicos pero anticipo que, como no disponemos de diagnóstico precoz, cuando se diagnostica la enfermedad ya existe el 60% de la muerte neuronal y además hay déficit de dopamina, habrá que administrar levodopa para mantener los niveles de dopamina y el tratamiento neuroprotector para evitar más muerte de neuronas. El paciente que consulta ya tiene un déficit y el tratamiento neuroprotector impediría que siguieran muriendo neuronas pero no restauraría las perdidas.

RATONES CON PARKINSON

  El modelo murino, de ratones, utilizado por el equipo de Miquel Vila en sus investigaciones es un curioso modelo animal vigente desde hace años. Según explica el investigador, las neuronas de los ratones se matan por medio de la sustancia tóxica llamada MPTP. La razón por la que se aplica esta sustancia es porque, hace unos años, en un estudio efectuado a 80 drogadictos de California se observó que estos habían desarrollado una enfermedad del Parkinson que no podía distinguirse o desmarcarse del Parkinson esporádico habitual.

Se observó que esto era debido al MPTP, que provocaba la muerte neuronal. De ahí que se decidiera administrar esta sustancia a ratones para eliminarles las neuronas y producir un modelo de Parkinson experimental que está siendo de gran utilidad para los investigadores.




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