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La nueva medicina de ARN

La molécula del ARN, mucho más importante de lo que se creía, está en el punto de mira de la investigación farmacológica

El mecanismo por el que el ácido ribonucleico de interferencia (ARNi) logra evitar la expresión genética, logra silenciar genes, fue recibido con sorpresa por la comunidad biomédica en 1998, y también con admiración porque explicaba varios fenómenos curiosos pero incomprensibles hasta entonces. Cuando se descubrió fue como la última pieza que, al encajar, completa y aclara todo el rompecabezas. Hoy se interpreta como una prueba crucial a favor de la tesis de que el ARN es mucho más importante de lo que se creía, y se investiga ya el posible uso farmacológico de esta molécula. En una reciente intervención en Lindau (Alemania), Craig Mello, co-descubridor del ARNi y premio Nobel 2006, trazó un mapa de dónde se está ahora y adónde se podría llegar gracias al conocimiento detallado del mecanismo de silenciamiento de genes.

Descubriendo el ARN

El ARN (Ácido Ribo Nucleico) está siendo la molécula revelación de la biología estos últimos años. Si hasta hace poco se consideraba al ARN como poco más que una 'asistente' del ADN -que sería el auténtico soporte de la información que 'hace' a cada organismo-, ahora la ciencia empieza a ver al ARN con nuevos ojos. Para empezar, aparecen cada vez más tipos de ARN, con funciones importantes y muy variadas: microARNs, picoARNs... decenas de tipos de ARNs. De hecho se ha constituido un comité dedicado en exclusiva a poner orden en la nomenclatura de los nuevos ARNs. Y están también los resultados del proyecto Encode, que ha analizado con un detalle sin precedentes el 1% del ADN.

Se esperaba, en línea con los conceptos al uso, que sólo una pequeña parte de ese 1% fuera traducido a ARN, puesto que sólo una pequeña parte del ADN son genes y siempre se había creído que, en el ADN, sólo los genes cuentan y el resto es 'ADN chatarra'. En esta línea, una de las funciones clásicas del ARN es la de transportar las órdenes codificadas en los genes hasta las estructuras celulares responsables de ejecutar dichas órdenes, esto es, de fabricar las proteínas adecuadas. Así que, si la información está sólo en los genes, es lógico deducir que sólo los genes son transcritos a ARN. Sin embargo Encode demostró que la mayor parte del 1% de ADN analizado es transcrito a ARN y no sólo los genes. ¿Qué funciones tiene todo ese ARN? ¿Transporta órdenes que vienen del ADN y que no son genes, o es tal vez, en sí mismo, una orden?

Cuestión de órdenes

El ARN es visto ahora como el software que controla cómo se expresan los genes para hacer proteínas

Los últimos hallazgos sugieren que el propio ARN es la orden. Órdenes que regulan otras órdenes... Lo que está claro, en cualquier caso, es que el ARN esconde aún muchos secretos y que su papel es mayor de lo que se creía. Como ha descrito el presidente del Consorcio de Ontología del ARN, Neocles Leontis, el ARN es visto ahora como «el software que controla cómo se expresan los genes para hacer proteínas». En esta metáfora los genes, explica Leontis, vendrían a ser el hardware, y está claro que en ellos no está la clave de qué es lo que nos hace humanos -o no sólo en ellos-. Entre los genes de humanos y chimpancés, por ejemplo, hay sorprendentemente pocas diferencias.

Y ambos tienen muy pocos genes más que organismos estructuralmente más simples, como los gusanos. «El hardware (las proteínas) de humanos y ratones son prácticamente las mismas, pero claramente los humanos y los ratones son diferentes. Dado que el hardware es el mismo, las diferencias entre humanos y ratones deben de estar a nivel de software, que determina cómo se usa ese hardware. Empezamos a darnos cuenta de que el ARN es ese software».

El hallazgo de Craig Mello y Andrew Fire en 1998 se encuadra en este cambio de filosofía. Trabajando con el gusano Caenorhabditis elegans, Mello trataba de bloquear la expresión de genes específicos en el embrión para estudiar su función. Tras probar varias técnicas inyectó unas pocas moléculas de ARN de doble cadena en los gusanos y observó que se inhibía completamente la expresión de un determinado gen. Estaba pasando algo relacionado con la expresión génica que no encajaba con lo sabido hasta entonces.

UNA NUEVA VIA DE HERENCIA

Craig Mello se mostró especialmente fascinado con la observación de que, en los gusanos, los ARN de interferencia pueden transmitirse de madres a hijos pero no a través de los gametos: en períodos de escasez, explicó, las madres incuban a las crías y éstas, a medida que crecen, se comen a su madre; en ese proceso, los ARN de interferencia se transmiten de la madre a las crías. «Es un mecanismo de herencia distinto al que conocemos», explicó Mello. ¿Podría haber tenido un papel importante en la evolución esta forma de transmisión de la información a la progenie? De momento los investigadores lo han observado en gusanos; en humanos no parece que funcione.

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