Article traduït per un sistema de traducció automàtica. Més informació, aquí.

Gens, càncer i envelliment

Un únic gen és responsable que nombrosos teixits perdin la capacitat de regenerar-se
Per Mónica G. Salomone 13 de setembre de 2006

Els científics comencen a desentranyar els secrets de l’envelliment, i amb això descobreixen que no tot en ell és dolent. Des del nou punt de vista que ofereixen les troballes de tres grups independents, publicats aquesta setmana en la revista científica Nature, l’envelliment pot ser vist com una manera de frenar la proliferació incontrolada de les cèl·lules. Els investigadors adverteixen que les mateixes estratègies que podrien assajar-se per mantenir jove a l’organisme condueixen també al càncer.

«Si abans d’aquest treball haguéssim preguntat si seria possible restaurar la funció de les cèl·lules mare en nombrosos teixits simplement inactivando un únic gen, molta gent hagués respost que no, que no s’obtindria un efecte significatiu amb un sol gen, ja que l’envelliment és un fenomen massa complex». Sean Morrison, investigador de la Universitat de Michigan i l’Howard Hughes Medical Institute (HHMI), explica amb aquesta frase la rellevància de la troballa ara publicada. El que el seu grup de recerca, i altres dues, han trobat és que prou l’activitat d’un gen per fer que almenys tres tipus de teixits diferents perdin la seva capacitat de regeneració. Aquesta pèrdua de la capacitat de regeneració és pròpia del procés d’envelliment, per la qual cosa es diria -simplificant- que un sol gen fa envellir a aquests teixits, o almenys que és responsable d’un dels símptomes principals de l’envelliment.

La proteina p16INK4a

La capacitat de regeneració d’un teixit té a veure amb les seves cèl·lules mare, cèl·lules progenitores de les cèl·lules especialitzades de cada teixit. Era sabut que la capacitat regenerativa d’aquestes cèl·lules disminueix amb l’edat, i que aquesta disminució condueix a molts dels símptomes de l’envelliment. Però quin mecanisme dirigeix aquesta pèrdua de capacitat de les cèl·lules mare? Per respondre a aquesta pregunta els tres grups que ara publiquen els seus resultats en Nature es van concentrar a estudiar la proteïna p16INK4a, que inhibeix la progressió del cicle cel·lular i indueix a la senescencia. A més, és coneguda per la seva capacitat de suprimir tumors. Però, com explica Morrison, «fins ara es creia que p16INK4a no s’expressava en teixit normal i per tant no tenia una funció fisiològica, sinó que només s’activava quan alguna cosa no funcionava bé en la cèl·lula».

El que han vist els investigadors és que aquesta proteïna -producte, com totes les proteïnes, de l’expressió d’un gen- simplement augmenta amb l’edat, i que és aquest augment el que fa perdre a les cèl·lules mare la seva capacitat per regenerar teixits.El grup de D. Scadden i V. Janzen, de l’Institut Harvard de Cèl·lules Mare a Boston (EUA), va treballar amb cèl·lules mare hematopoyéticas, obtingudes de la medul·la òssia i progenitores dels glòbuls blancs sanguinis. Els investigadors van demostrar que quan no hi ha p16INK4a les cèl·lules mare hematopoyéticas mantenen la seva capacitat. Van usar per a això ratolins manipulats genèticament que no expressaven el gen de la p16INK4a, i van analitzar les seves cèl·lules mare hematopoyéticas.

La proteïna p16INK4a inhibeix la progressió del cicle cel·lular i indueix a la senescencia

Quan els ratolins eren joves, van observar, no hi havia diferències apreciables entre els ratolins transgènics i els normals, alguna cosa esperable posat que els ratolins joves normals tenen poca p16INK4a. No obstant això, els ratolins transgènics, sense p16INK4a, adults mostraven moltes més cèl·lules mare hematopoyéticas que els seus coetanis normals. «La falta de p16INK4a ralenteix el declinar associat a l’edat de les cèl·lules mare hematopoyéticas», expliquen C. M. Beausejour (Universitat de de Mont-real) i J. Campisi (Laboratori Nacional Lawrence Berkeley, Califòrnia, EUA), autors d’un altre article en Nature que comenta els treballs sobre p16INK4a.

Un altre d’aquests treballs se centra en el pàncrees, l’òrgan responsable entre altres coses de produir insulina, l’hormona que regula l’aportació de glucosa a les cèl·lules, i la funció de les quals també disminueix amb l’edat. N. Sharpless i J. Krishnamurthy (Universitat de Carolina del Nord, EUA) demostren que l’expressió de p16INK4a també augmenta amb l’edat en el pàncrees. En concret, en els conglomerats cel·lulars anomenats illots de Langerhans que contenen les cèl·lules que sintetitzen insulina i les seves cèl·lules mare progenitores. «Els autors troben dos tipus d’evidències que p16INK4a limita la proliferació de les cèl·lules dels illots a mesura que l’organisme envelleix», expliquen Beausejour i Campisi. «En primer lloc, els ratolins modificats genèticament per produir molta p16INK4a de joves van mostrar una proliferació reduïda dels illots. Però a més, en els ratolins adults deficients en p16INK4a se produïa un declinar de la proliferació dels illots molt menor».

Cèl·lules mare i cervell

La tercera publicació, del grup de Morrison, té a veure amb la capacitat dels cervells ‘vells’ de generar noves neurones. Els investigadors ja sabien que el cervell perd en part la capacitat de produir neurones a mesura que envelleix, però es desconeixia el mecanisme molecular que regulava el procés. L’observació que el gen de p16INK4a se torna més actiu a mesura que els teixits envelleixen els va posar sobre la pista. Els investigadors van analitzar l’activitat de les cèl·lules mare en un àrea precisa del cervell, la zona subventricular, un important centre de producció neuronal (neurogénesis) en adults. I van comparar, de nou, ratolins normals amb ratolins transgènics sense el gen de p16INK4a i per tant, incapaços de produir la seva proteïna.

Igual que ocorria amb les cèl·lules mare hematopoyéticas, quan els ratolins eren joves amb prou feines hi havia diferències, en canvi els ratolins adults sense p16INK4a mostraven una capacitat molt major de generar neurones que els normals. «No és que aconseguíssim retornar la joventut a un cervell vell eliminant el gen p16INK4a, però els ratolins sense aquest gen sí que mostraven més neurogénesis quan envellien», diu Morrison en un comunicat de l’HHMI. «Això ens diu que p16INK4a no és l’únic gen amb un paper en l’envelliment del cervell, però és una part important».

La conclusió global és que aquestes troballes aclareixen en gran mesurada el perquè de la pèrdua de capacitat de regeneració associada a l’edat. «La gent tendeix a pensar que els teixits vells tenen menys capacitat de regenerar-se perquè estan ‘gastats’», apunta Morrison. «Però aquest treball mostra que no és només que s’estiguin gastant, és que s’estan ‘apagant’ activament».

FÀRMACS DE L’ETERNA JOVENTUT?

Img inspeccion1La pregunta immediata és: redundaran aquests descobriments en fàrmacs que inhibeixin l’activitat de p16INK4a, i aconsegueixin per tant preservar la capacitat regeneradora pròpia de la joventut? La resposta dels investigadors és unànime: un tractament així també augmentaria el risc de desenvolupar un càncer.

Com escriuen Beausejour i Campisi, «la proliferació de les cèl·lules mare és un arma de doble tall. Encara que assegura la reparació dels teixits i la regeneració, també exposa als teixits al risc de sofrir malalties hiperproliferativas, de les quals el càncer és la més letal. Aquest risc està mitigat per mecanismes de supressió de tumors, que bé eliminen potencials cèl·lules cancerígenas mitjançant la mort cel·lular programada (apoptosi), o bé prevenen la seva proliferació, sovint frenant de forma permanent el cicle de divisió cel·lular (senescencia)». Com a conseqüència, els avantatges per a la longevitat derivades de la proliferació de cèl·lules mare es veuen compromeses per mecanismes que prevenen l’aparició del càncer. Els autors recorden que és freqüent que els ratolins transgènics sense p16INK4a morin de càncer abans d’arribar a la vellesa.

Morrison exposa la mateixa idea. La seva hipòtesi és que p16INK4a és un supresor de cèl·lules mare que va evolucionar com a part d’una maquinària reguladora que estimula la proliferació cel·lular. «Estem seleccionats para, d’una banda, mantenir la capacitat regeneradora dels nostres teixits al llarg de la vida adulta, de manera que puguem sobreviure a les ferides; i, d’altra banda, per limitar la proliferació dels nostres teixits amb l’edat, de manera que les cèl·lules no es divideixin incontroladament. […] La part bona és que els gens com a p16 ens permeten envellir abans que tinguem càncer, però la mala notícia és que ens fan perdre capacitats amb els anys».