Article traduït per un sistema de traducció automàtica. Més informació, aquí.

La nova medicina d’ARN

La molècula de l'ARN, molt més important del que es creia, està en el punt de mira de la recerca farmacològica
Per Mónica G. Salomone 23 de agost de 2007

El mecanisme pel qual l’àcid ribonucleic d’interferència (ARNi) aconsegueix evitar l’expressió genètica, aconsegueix silenciar gens, va ser rebut amb sorpresa per la comunitat biomèdica en 1998, i també amb admiració perquè explicava diversos fenòmens curiosos però incomprensibles fins llavors. Quan es va descobrir va ser com l’última peça que, en encaixar, completa i aclareix tot el trencaclosques. Avui s’interpreta com una prova crucial a favor de la tesi que l’ARN és molt més important del que es creia, i s’investiga ja el possible ús farmacològic d’aquesta molècula. En una recent intervenció en Lindau (Alemanya), Craig Mello, co-descobridor de l’ARNi i premi Nobel 2006, va traçar un mapa d’on s’està ara i on es podria arribar gràcies al coneixement detallat del mecanisme de silenciament de gens.

Descobrint l’ARN

Descobrint l'ARN

L’ARN (Àcid Ribo Nucleic) està sent la molècula revelació de la biologia aquests últims anys. Si fins fa poc es considerava a l’ARN com a poc més que una ‘assistent’ de l’ADN -que seria l’autèntic suport de la informació que ‘fa’ a cada organisme-, ara la ciència comença a veure a l’ARN amb nous ulls. Per a començar, apareixen cada vegada més tipus d’ARN, amb funcions importants i molt variades: microARNs, picoARNs… desenes de tipus d’ARNs. De fet s’ha constituït un comitè dedicat en exclusiva a posar ordre en la nomenclatura dels nous ARNs. I estan també els resultats del projecte Encode, que ha analitzat amb un detall sense precedents l’1% de l’ADN.

S’esperava, en línia amb els conceptes a l’ús, que només una petita part d’aquest 1% fos traduït a ARN, ja que només una petita part de l’ADN són gens i sempre s’havia cregut que, en l’ADN, només els gens compten i la resta és ‘ADN ferralla’. En aquesta línia, una de les funcions clàssiques de l’ARN és la de transportar les ordres codificades en els gens fins a les estructures cel·lulars responsables d’executar aquestes ordres, això és, de fabricar les proteïnes adequades. Així que, si la informació està només en els gens, és lògic deduir que només els gens són transcrits a ARN. No obstant això Encode va demostrar que la major part de l’1% d’ADN analitzat és transcrit a ARN i no sols els gens. Quines funcions té tot aquest ARN? Transporta ordres que vénen de l’ADN i que no són gens, o és tal vegada, en si mateix, una ordre?

Qüestió d’ordres

L’ARN és vist ara com el programari que controla com s’expressen els gens per a fer proteïnes

Les últimes troballes suggereixen que el propi ARN és l’ordre. Ordres que regulen altres ordres… El que és clar, en qualsevol cas, és que l’ARN amaga encara molts secrets i que el seu paper és major del que es creia. Com ha descrit el president del Consorci d’Ontologia de l’ARN, Neocles Leontis, l’ARN és vist ara com «el programari que controla com s’expressen els gens per a fer proteïnes». En aquesta metàfora els gens, explica Leontis, vindrien a ser el maquinari, i és clar que en ells no està la clau de què és el que ens fa humans -o no sols en ells-. Entre els gens d’humans i ximpanzés, per exemple, hi ha sorprenentment poques diferències.

I tots dos tenen molt pocs gens més que organismes estructuralment més simples, com els cucs. «El maquinari (les proteïnes) d’humans i ratolins són pràcticament les mateixes, però clarament els humans i els ratolins són diferents. Atès que el maquinari és el mateix, les diferències entre humans i ratolins han d’estar a nivell de programari, que determina com s’usa aquest maquinari. Comencem a adonar-nos que l’ARN és aquest programari».

La troballa de Craig Mello i Andrew Fire en 1998 s’enquadra en aquest canvi de filosofia. Treballant amb el cuc Caenorhabditis elegans, Mello tractava de bloquejar l’expressió de gens específics en l’embrió per a estudiar la seva funció. Després de provar diverses tècniques va injectar unes poques molècules d’ARN de doble cadena en els cucs i va observar que s’inhibia completament l’expressió d’un determinat gen. Estava passant una cosa relacionada amb l’expressió gènica que no encaixava amb el sabut fins llavors.

Mecanismes d’expressió

Mecanismes d'expressió

Diversos experiments a principis dels noranta, amb plantes, fongs i virus, van suggerir l’existència d’un mecanisme que inhibia l’expressió dels gens. És famós el treball amb petunias, en el qual els investigadors, per a obtenir flors amb més color, van introduir còpies extra del gen que codificava un enzim implicat en la pigmentació, i el resultat va ser exactament l’oposat a l’esperat: flors amb àrees blanques. En qualsevol cas, aquests experiments no es van relacionar entre si i no es va donar una explicació al fenomen fins al treball de Mello i Fire (pel qual van obtenir el Nobel en 2006).

Mello va resumir en Lindau que l’ARN d’interferència, en essència, provoca la destrucció del gen diana. L’ARN és una molècula en forma d’hèlix d’un sol bri, en lloc de dos brins helicoidals paral·leles com l’ADN. No obstant això, l’ARN d’interferència és peculiar perquè té doble bri. Quan un ARNi entra en la cèl·lula, unes proteïnes específiques separen tots dos brins com si obrissin una cremallera; després eliminen una d’elles i l’altra la utilitzen de guia per a buscar una altra molècula d’ARN amb la qual aparellar-se.

L’ARN d’interferència, en essència, provoca la destrucció del gen diana

Quan la troben, i es produeix l’acobli, l’enzim destrueix la molècula doble resultant, com havia fet amb el primer bri separat. Atès que l’ARN destruït contenia les instruccions per a traduir algun gen a proteïna, aquest gen queda en la pràctica silenciat: el seu missatge ja no arribarà a cap part. No en va aquest mecanisme s’ha convertit des del seu descobriment en una de les tècniques de laboratori més habituals per a silenciar gens.

La pregunta òbvia és: servirà també per a bloquejar gens amb un paper en malalties, com a càncer? «Encara no ho sabem», va respondre Mello. «No sabem com funcionen realment els microARNs ni com es regulen… Trigarem encara anys a resoldre totes les preguntes». Va reconèixer que és un mecanisme molt poderós, però que encara s’està lluny d’una revolució mèdica atribuïble a l’ARN.