Els efectes secundaris dels fàrmacs, sovint imprevisibles, són un problema amb importants implicacions, tant a nivell del pacient com del sistema sanitari. Ara ja és possible preveure la tendència d’un pacient a presentar-los; un test de laboratori permet l’anàlisi dels gens implicats en el metabolisme de multitud de fàrmacs, la qual cosa facilitaria un maneig terapèutic individualitzat, tenint en compte les característiques de cada pacient.
Per què del 30% al 60% dels pacients tenen una escassa resposta a fàrmacs en trastorns com l’Alzheimer, la depressió o la hipertensió? Per què un individu pot presentar efectes secundaris quan se li administren dosis baixes d’un medicament mentre que un altre tolera dosis elevades sense problemes? És conegut que la resposta de l’organisme a un mateix fàrmac pot ser diferent en cada persona o que fins i tot pot variar en el mateix individu en funció de diferents variables, algunes d’elles ben establertes.
L’edat, la dieta, el tabaquisme, el consum d’alcohol, les malalties pre-existents, el tractament amb altres fàrmacs i, per descomptat, la nostra genètica, són els factors dels quals depèn la resposta. Igual que els gens estableixen el color dels ulls, també determinen els enzims hepàtics encarregats de metabolizar diverses substàncies. La genètica és tan important a l’hora de valorar la resposta als fàrmacs que ha donat lloc a la farmacogenómica, una especialitat emergent que estudia les variacions hereditàries que afecten a la resposta individual als fàrmacs. El desenvolupament d’un test basat en l’anàlisi de dos gens concrets que s’expressen en la membrana de les cèl·lules del fetge, l’AmpliChip CYP450, pot contribuir a valorar l’oportunitat de tractaments individualitzats.
Metabolizadores
L’AmpliChip CYP450 permet l’anàlisi dels gens CYP2D6 i CYP2C19, implicats en el metabolisme de multitud de fàrmacs. La seva aplicació podria facilitar una anticipació de com serà la resposta terapèutica i el risc d’aparició d’efectes secundaris aconseguint així, un tracte individualitzat, una espècie de ‘tractament de la carta’.
La posada a punt d’aquest xip d’ADN, com són coneguts aquests minúsculs dispositius, pren com a punt de partida el mecanisme de metabolización més habitual dels fàrmacs, l’oxidació. Aquesta reacció bioquímica es localitza fonamentalment en les cèl·lules del fetge, els hepatòcits. En la reacció d’oxidació intervé el citocrom P450 (CYP). Els CYP són proteïnes que es troben principalment en la membrana cel·lular dels dels hepatòcits, encara que també estan en altres teixits com a pulmó, ronyó, placenta i mucosa intestinal. En humans, fins ara, s’han descrit 17 famílies i més de 30 isoformas (diferents productes proteics creats a partir del mateix gen) encara que la majoria dels CYP involucrats en el metabolisme dels fàrmacs són membres de solament tres famílies: CYP1, CYP2 i CYP3.
Si la falta d’eficàcia i els efectes adversos dels medicaments poguessin anticipar-se, els pacients obtindrien un benefici clínic i els costos disminuirien
Aquest sistema és vital ja que exerceix una espècie de ‘detoxificación’, protegint a l’organisme contra agents potencialment nocius del medi ambient i metabolizando també una varietat de substàncies del propi organisme com els esteroides i els àcids biliars, entre elles. Així mateix, converteixen els fàrmacs en metabòlits que són més fàcils d’eliminar per l’organisme.
Els gens determinen els CYP i, per tant, la manera com metabolizamos els fàrmacs. En termes generals, la població es pot classificar segons el seu fenotip (expressió dels gens) en acetiladores lents, que suposen un 50% de la població, i en acetiladores ràpids, que constitueixen el 30%. Aquestes diferències poden ser una de les causes de variabilitat en la resposta a alguns fàrmacs.
D’altra banda, la capacitat de metabolización d’un fàrmac no és fixa, podent estar influïda per una sèrie de factors que la poden activar o enlentecer. Per exemple, l’alcohol activa l’acció del citocrom P450 pel que, sumat a petites dosis d’un fàrmac, pot provoquen efectes secundaris. Alguns medicaments també tenen la capacitat d’activar al citocrom P450 i quan s’administren al costat d’uns altres, interfereixen la seva metabolización inactivándolos o potenciant-los, apareixent així major nombre d’efectes secundaris.
Prova predictiva
Els problemes en la terapèutica farmacològica actual són generalment de dos tipus: els relacionats amb la falta d’eficàcia dels medicaments i els derivats de l’aparició d’efectes adversos. Si tots dos fets poguessin anticipar-se, no només els pacients obtindrien un indubtable benefici clínic sinó que, a més, el control de costos seria considerable.
Per al metge que atén a un malalt, la forma i quantia en què es metaboliza un fàrmac és de gran interès perquè pot donar informació sobre els efectes esperats i amb alguns fenòmens de toxicitat. Per exemple, en el cas que un pacient rebi tractament amb un fàrmac que és processat pel citocrom 2D6, si el fetge sintetitza una excessiva quantitat d’aquest enzim, pot provocar que es metabolice a l’excés i que els seus efectes terapèutics siguin escassos. En el cas contrari, si se sintetitza poca quantitat, els nivells del fàrmac poden ser superiors als recomanats i aparèixer efectes tòxics.
Quan es prescriu un tractament s’espera que el benefici terapèutic i la tolerància siguin màxims, però de vegades els resultats no són els esperats. És llavors quan sorgeixen els efectes adversos o secundaris, un problema més que rellevant i amb importants implicacions tant a nivell del pacient com del sistema sanitari.
D’acord amb un meta-anàlisi de 39 estudis prospectius realitzats en hospitals d’Estats Units, dos milions de pacients són hospitalitzats cada any per efectes secundaris de fàrmacs. El balanç final que descriu el treball d’anàlisi és preocupant: 100.000 casos fatals (0,32%), cinquena causa de mort, 7% del total d’hospitalitzacions i cent milions de dòlars anuals en costos sanitaris i pèrdua de temps laboral.
Els efectes indesitjables poden ser des de lleus (com a nàusees o diarrees) a greus, causant fins i tot la mort. Certs fàrmacs, especialment els utilitzats en psiquiatria i en cardiologia, són alguns dels quals poden causar efectes adversos més importants pel que podria ser interessant disposar de la informació que ens permetés preveure’ls.
Per prevenir l’aparició d’efectes secundaris és bàsic un sistema d’alertes sanitàries que permetin notificar els casos amb la finalitat de poder retirar medicaments problemàtics. A Espanya, el Sistema Español de Farmacovigilància, integrat pels centres de Farmacovigilància de cada comunitat autònoma, l’Agència Espanyola del Medicament i els professionals sanitaris, és la que centralitza aquesta funció.
Responsables d’aquesta xarxa admeten que en l’actualitat es produeixen més retirades de medicaments que en el passat, però la raó, asseguren, és l’existència de millors sistema de control, que permeten detectar les reaccions adverses més precoçment. Mostra d’això és que en els últims 10 anys s’han retirat del mercat més medicaments que en els 30 anys anteriors.
