És possible guarir la malaltia d’Huntington? Avui els investigadors saben que, probablement, sí. Una altra cosa és a dir quan s’aconseguirà: gens indica, de moment, que sigui a curt termini. El que sí hi ha ja són possibles dianes terapèutiques que donen pistes per desenvolupar fàrmacs i això és just el que volen començar a fer els científics. Però para això necessiten saber molt més sobre com comença la malaltia. Aquest és el principal objectiu del primer estudi a llarg termini amb persones que tenen un 50% de desenvolupar la malaltia; es tracta d’un miler de persones avui sanes, que podrien saber, si volguessin, si emmalaltiran o no, però que han optat per no esbrinar-ho.
La malaltia d’Huntington, o coreja d’Huntington,és una malaltia ara com ara sense tractament, i amb un mecanisme d’actuació encara desconegut. Sí se sap que es deu a un únic gen defectuós que en última instància acaba donant lloc a la destrucció de les neurones. Això provoca moviments involuntaris -el terme coreja significa ball-, greus deficiències cognitives i problemes psicològics com a depressió o paranoia. Si una persona té un progenitor que pateix la malaltia, la seva probabilitat de patir-la al seu torn és del 50%.
La huntingtina
En la seva forma sana, el gen implicat en la malaltia d’Huntington ordena la síntesi de la proteïna huntingtina, present en totes les cèl·lules de l’organisme. En la seva versió defectuosa, el gen de la huntingtina porta més repeticions de l’habitual d’una determinada combinació de bases químiques, les lletres o peces que componen els gens i que la maquinària en el nucli de cada cèl·lula s’encarrega de traduir a aminoàcids; els aminoàcids, al seu torn, són les peces que componen les proteïnes, de manera que quan les lletres dels gens estan malament, els aminoàcids de les proteïnes també ho estan. En concret, l’aminoàcid afectat en el mal d’Huntington és la glutamina: el gen defectuós fa que la proteïna huntingtina tingui una quantitat excessiva de glutamina.
Com explica Jose Javier Lucas, investigador del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB), a Madrid, especialista en aquesta malaltia, «d’alguna manera l’excés de glutamina, o poliglutamina, es tradueix en un guany de funció tòxica per a les neurones». La toxicitat de la poliglutamina és un fenomen provat, ja que actua també en altres malalties neurodegenerativas. Però què és exactament el que genera aquesta toxicitat? Per què ataca només a les neurones, en comptes de totes les cèl·lules de l’organisme? (al cap i a la fi la huntingtina està en totes les cèl·lules del cos). La veritat és que, a pesar que el defecte genètic en l’origen del mal d’Huntington es coneix des de fa anys, les preguntes anteriors segueixen sense una resposta concloent.
«Pràcticament totes les hipòtesis troben que hi ha alguna cosa alterat; el que no sabem quin és la fallada que desencadena els altres»
«És descorazonador que encara no sapiguem el paper de la huntingtina i què passa exactament quan hi ha poliglutamina», diu Lucas. «Però la raó és que s’han estudiat moltes hipòtesis, i pràcticament totes elles troben que sí, que hi ha un efecte, alguna cosa alterat; el que no sabem és quin d’aquests efectes és el primer, quin és la fallada que desencadena els altres. Ara el repte principal és tractar de destriar quins són els primers esdeveniments». És a dir, els investigadors postulen que la malaltia es produeix sobretot en cascada: el gen defectuós deu alterar alguna cosa que al seu torn dispara els altres efectes. Però quin és la primera alteració, on està el principi del fil? La importància d’aquesta pregunta és l’esperança que, si s’ataca aquest primer defecte, tal vegada sigui possible frenar l’avanç de la malaltia.
Mecanisme patogénico
Tradicionalment s’ha considerat que les malalties neurodegenerativas són irreversibles: una vegada que les neurones s’han mort, mortes estan. Però el grup de Lucas va demostrar fa cinc anys que almenys en la malaltia d’Huntington és possible revertir els símptomes fins i tot després que aquests han començat. Lucas -llavors a la Universitat de Columbia, a Nova York-, va crear ratolins transgènics en els quals el gen de la huntingtina tenia més de 90 repeticions de les lletres químiques que codifiquen per a la glutamina. En humans, se sap que la malaltia apareix quan hi ha més de 40 repeticions. Però a més, el gen defectuós d’aquests ratolins transgènics estava unit a un altre que controlava la seva expressió i que podia ser activat o no, a voluntat, amb l’antibiòtic tetraciclina.
Així que, en la pràctica, els ratolins transgènics creats per Lucas portaven incorporat un interruptor amb el qual activar o no el gen de la huntingtina defectuosa. El que van veure els investigadors va ser que, si als ratolins que ja tenien símptomes de la malaltia se’ls apagava el gen erroni amb l’antibiòtic tetraciclina la malaltia revertia. Es va considerar llavors una troballa inesperada, però molt esperançador. El treball de Lucas, a més d’obrir la porta a una possible curació, indicava que era possible esperar al fet que el pacient desenvolupés els primers símptomes. No era indispensable començar un tractament preventiu, un aspecte important quan es tracta d’una malaltia que pot començar als 30 o als 60 anys.
El que sí cobrava importància era tractar d’esbrinar molt més sobre com comença la malaltia. En part per això, i també perquè comencen a desenvolupar-se fàrmacs que combaten els desarreglos provocats pel gen defectuós, els investigadors s’han marcat com a meta l’esbrinar quins són els primers símptomes, o quins altres factors a més de la glutamina incideixen en l’aparició més o menys tardana de la malaltia -en general, com més repeticions més aviat apareixen els símptomes, però la regla no es compleix sempre-. «En recerca bàsica anem a seguir trobant mecanismes patogénicos, però encara anem a trigar a saber quin és el primer, el que desencadena els altres. Però si ja podem assajar fàrmacs contra algunes d’aquestes alteracions, encara que siguin secundàries, doncs és molt interessant», indica Lucas.
L’estudi PHAROS (Prospective Huntington At Risk Observational Study) dirigit per Ira Shoulson, neuròleg de la Universitat de Rochester, està entre els objectius del Grup d’Estudi d’Huntington (una col·laboració sense ànim de lucre finançada entre altres institucions pels Instituts Nacionals de Salut nord-americanes i de la qual formen part experts de centres a EUA, Europa i Austràlia). PHAROS és un dels estudis clínics més amplis mai realitzats per Huntington. En ell participen 1001 persones d’entre 26 i 55 anys que tenen un progenitor malalt i per tant un 50% de probabilitats de patir la malaltia, però que han optat per no sotmetre’s al test genètic que indiqui si la patiran o no. Segons les estadístiques del Grup d’Estudi d’Huntington, aquesta decisió de no saber és la que escullen més de nou de cada deu persones en risc de patir la malaltia.
L’objectiu és seguir als participants durant deu anys i anar registrant des que apareixen els símptomes de la malaltia. «Els participants en PHAROS no saben si han heretat el gen responsable de la malaltia», ha declarat Shoulson. «El seu entusiasme i dedicació a l’hora de participar en aquest estudi a llarg termini és gratificant. Esperem que el que aprenguem sigui útil a l’hora de començar els assajos clínics per retardar l’aparició de la malaltia d’Huntington». Els experts esperen també obtenir resultats sobre un aspecte difícil d’abordar: com s’enfronten les persones a la possibilitat -cada vegada major avui dia- de conèixer la destinació que els ofereixen els seus gens. «L’experiència de PHAROS ens dirà també com les persones en risc de desenvolupar una malaltia incapacitant prenen decisions sobre el seu futur», diu Shoulson, en l’equip del qual es tracten pacients d’Huntington de més de 200 famílies. Els participants en PHAROS tenen ara bona salut -el 99% no té símptomes detectables de la malaltia-, gairebé tots tenen ensenyament mitjà o superior, i la majoria està en llocs de gestió o com a professionals. Per raons que els investigadors no s’expliquen, més del doble dels participants són dones.
