Esta enfermidade xenética preséntase baixo catro formas coñecidas como tipos A, B, C e D. Cada unha involucra diferentes órganos e pode inutilizar áreas tan básicas do organismo como o sistema nervioso central ou o aparello respiratorio. Desde unha perspectiva clínica, o tipo A ten unha presentación aguda, a do tipo B é crónica e os tipos C e D cursan de forma subaguda. Todas as modalidades da síndrome transmítense de forma autosómica recesiva. Nos tipos A e B, a mutación xenética impide o metabolismo da esfingomielina celular por falta ou deterioración da encima responsable, a esfingomielinasa aceda, o que imposibilita a supervivencia da célula. Na afectación nerviosa pódense paliar distintos efectos, pero na pulmonar ningunha intervención clínica móstrase eficaz.
Do mesmo xeito que outras enfermidades raras por déficit encimático, a de Niemann-Pick de tipo A ou B dáse con maior frecuencia entre os xudeus asquenazí de Europa oriental, a quen as autoridades de saúde aconsellan sempre un asesoramento clínico á hora de formar unha familia, así como a realización de probas xenética prenatales. O tipo C actúa de forma menos fulminante, aínda que tan deletérea como eficaz. Os enfermos son incapaces de metabolizar o colesterol e outros lípidos de maneira adecuada, acumulando cantidades desorbitadas de colesterol dentro do fígado e o bazo, aínda que tamén no cerebro. O tipo C da enfermidade de Niemann-Pick describiuse en todos os grupos étnicos, pero constatouse unha prevalencia máis elevada entre os portorriqueños de ascendencia española. En cambio, a enfermidade de Niemann-Pick tipo D só se identificou en individuos francocanadienses do condado de Yarmouth (Nova Escocia) e investigacións recentes fan pensar que se trata dunha variante xenética do tipo C.
Investigacións genealógicas levadas a cabo por expertos demostraron que Joseph Muise (1679-1729) e Marie Amirault (1684-1735) son avós, devanceiros, de todos os pacientes de tipo D identificados ata a data. Algúns investigadores apuntan a posibilidade de que exista un quinto tipo (E) de Niemann-Pick sobre a base de determinados cambios celulares e químicos similares aos propios do tipo C pero cun inicio moi tardío, xa na idade adulta.
Síntomas
A enfermidade de Niemann-Pick tipo A debuta nos primeiros meses de vida e caracterízase por dificultades na alimentación, abdome de gran tamaño cara aos 3-6 meses, perda progresiva das habilidades motoras recentemente aprendidas e aparición dunha mancha vermello fresa no fondo do ollo. O tipo B é, en realidade, bioquímicamente moi similar ao A, pero os síntomas son máis variables. O aumento do tamaño abdominal pode aparecer xa no primeiro mes de vida, aínda que sen compromiso neurológico como na perda de habilidades motoras. Algúns pacientes ‘avisan’ coa repetición insidiosa de infeccións respiratorias.
Os síntomas de todos os tipos de Niemann-Pick son variables e ningúno pode usarse por illado para incluír ou excluír o diagnóstico desta afección
A enfermidade de Niemann-Pick tipo C cébase nos nenos de idade escolar, pero pode atacar en calquera momento, desde a infancia máis precoz á idade adulta. Entre os seus síntomas característicos destacan a ictericia ao nacemento (ou pouco despois), presenza dun bazo e/ou fígado de descomunal tamaño, dificultade cos movementos oculares cara arriba e cara abaixo (parálise visual supranuclear vertical), inestabilidade ao camiñar (ataxia), torpeza, dificultade para situar as extremidades (distonía), mala pronuncia ou fala irregular (disartria), dificultades de aprendizaxe en xeral e un declive intelectual progresivo (demencia). Tamén poden darse perdas súbitas do ton muscular que poden causar caídas (cataplexia), tremores que acompañan o movemento e, nalgúns casos, convulsións.
É preciso subliñar que todos os síntomas de todos os tipos de Niemann-Pick son variables e que ningún síntoma pode usarse por illado para incluír ou excluír o diagnóstico desta afección. Cabe engadir que a evolución é moi variable. Unha persoa pode exhibir só algúns síntomas nas etapas iniciais da enfermidade, outra pode obvialos nas etapas máis avanzadas. A pesar de que se considera que os síntomas son todos progresivos, a súa taxa de progresión é diferente en cada enfermo.
Diagnóstico e tratamento
O feito de que moitos dos síntomas descritos concursen noutras enfermidades máis comúns fai moi difícil o diagnóstico de certeza. Ante unha sospeita de enfermidade de Niemann-Pick tipos A ou B, os médicos aconsellan unha medición da actividade da esfingomielinasa aceda nos glóbulos brancos. O exame pódese realizar mediante análise de sangue ou unha biopsia de células espumosas en medula ósea. Esta proba, aínda que permite identificar persoas coa enfermidade, resulta ineficaz para a detección de portadores. Para isto último son necesarias as probas de ADN, xa que o xene que contén o código para a esfingomielinasa xa foi clonado e identificáronse moitas das súas mutacións. En canto á enfermidade de Niemann- Pick tipo C, diagnostícase inicialmente mediante unha biopsia de pel, cultivo celular en laboratorio e estudo posterior da capacidade das células illadas para transportar e almacenar colesterol. É importante que se efectúen os dous exames de transporte e almacenamento. Outras probas diagnósticas adicionais inclúen o exame ocular con lámpada de hendidura, biopsia do fígado ou aspiración de medula ósea e, só en determinados casos, biopsia hepática.
Expertos da Mount Sinai School of Medicine (Universidade de Nova York) levan máis de 10 anos ensaiando a idoneidade do transplante de medula ósea, terapias xenéticas e de substitución encimática nesta enfermidade. Todas estas terapias tiveron un certo éxito contra o Niemann-Pick tipo B nun ambiente de laboratorio. Desafortunadamente, ningunha terapia mostrouse eficaz contra o tipo A. Para o Niemann-Pick tipo C non hai tampouco un tratamento específico. Recoméndase que os pacientes sigan unha dieta baixa en colesterol, pero nin as dietas nin os medicamentos hipolipemiantes conseguen deter o progreso da enfermidade. Polo demais, moitos síntomas neurológicos do tipo C, como a cataplexia e as convulsións, pódense moderar mediante medicamentos. Aínda que os tipos A e B son causados por unha mesma deficiencia encimática, o prognóstico clínico é moi diferente. A enfermidade de Niemann-Pick tipo A conduce á morte cara aos 2-3 anos de idade. Os pacientes co tipo B por con pouco compromiso neurológico poden sobrevivir ata finais da infancia ou chegar mesmo á vida adulta.
Os científicos andan moi perdidos á hora de explicar por que hai tantas diferenzas na evolución da enfermidade, admitindo que, na actualidade, non é posible predicir a gravidade da síndrome mediante exames encimáticos. Datos puramente estatísticos advirten que un neno que presenta signos do tipo C antes do ano de idade pode non vivir ata alcanzar a idade escolar. Os nenos que presentan síntomas xa en plena escolarización, por contra, adoitan vivir ata a metade ou o final da adolescencia; poucos sobreviven ata os 20 anos.
Investigadores do Hospital Clínic de Barcelona identificaron novas implicacións da esfingomielinasa aceda nas lesións hepáticas inducidas por un factor de necrosis tumoral (FNT-α). Esta encima, cuxo déficit caracteriza á enfermidade de Niemann-Pick, protagonizou un traballo de investigación dirixido polo José Carlos Fernández-Checa sobre regulación mitocondrial da morte celular, publicado en The Journal of Clinical Investigation, e no que se describe como a unión do FNT-α ao seu receptor produce a activación da esfingomielinasa aceda, o que xera o acúmulo do lípido ceramida a partir da hidrólisis de esfingomielina.
Esta produción de ceramida exerce un dobre efecto; por unha banda, a ceramida xerada pola esfingomielinasa aceda serve como precursor na síntese de gangliósidos no aparello de Golgi, o que activa a maquinaria molecular da apoptosis (morte celular programada) a través da interacción coa mitocondria; doutra banda, a ceramida xerada a partir da esfingomielinasa aceda desestabiliza o ARN mensaxeiro da metionina adenosiltransferasa 1A (MAT1A) e causa unha diminución dos niveis de S-adenosil-L-metionina (SAM) e, por conseguinte, de glutatión mitocondrial. Ambas as vías desembocan nunha lesión hepatocelular grave.
