É posible curar a enfermidade de Huntington? Hoxe os investigadores saben que, probablemente, si. Outra cousa é dicir cando se logrará: nada indica, polo momento, que sexa a curto prazo. O que si hai xa son posibles dianas terapéuticas que dan pistas para desenvolver fármacos e iso é xusto o que queren empezar a facer os científicos. Pero para iso necesitan saber moito máis sobre como empeza a enfermidade. Ese é o principal obxectivo do primeiro estudo a longo prazo con persoas que teñen un 50% de desenvolver a enfermidade; trátase dun milleiro de persoas hoxe sas, que poderían saber, se quixesen, se enfermarán ou non, pero que optaron por non pescudalo.
A enfermidade de Huntington, ou corea de Huntington,é unha enfermidade neste momento sen tratamento, e cun mecanismo de actuación aínda descoñecido. Si se sabe que se debe a un único xene defectuoso que en última instancia acaba dando lugar á destrución das neuronas. Isto provoca movementos involuntarios -o termo corea significa baile-, graves deficiencias cognitivas e problemas psicolóxicos como depresión ou paranoia. Se unha persoa ten un proxenitor que padece a enfermidade, a súa probabilidade de padecela á súa vez é do 50%.
A huntingtina
Na súa forma sa, o xene implicado na enfermidade de Huntington ordena a síntese da proteína huntingtina, presente en todas as células do organismo. Na súa versión defectuosa, o xene da huntingtina leva máis repeticións do habitual dunha determinada combinación de bases químicas, as letras ou pezas que compoñen os xenes e que a maquinaria no núcleo de cada célula encárgase de traducir a aminoácidos; os aminoácidos, á súa vez, son as pezas que compoñen as proteínas, de forma que cando as letras dos xenes están mal, os aminoácidos das proteínas tamén o están. En concreto, o aminoácido afectado no mal de Huntington é a glutamina: o xene defectuoso fai que a proteína huntingtina teña unha cantidade excesiva de glutamina.
Como explica Jose Javier Lucas, investigador do Centro Nacional de Biotecnoloxía (CNB), en Madrid, especialista nesta enfermidade, «dalgunha maneira o exceso de glutamina, ou poliglutamina, tradúcese nunha ganancia de función tóxica para as neuronas». A toxicidade da poliglutamina é un fenómeno probado, posto que actúa tamén noutras enfermidades neurodegenerativas. Pero que é exactamente o que xera esa toxicidade? Por que ataca só ás neuronas, no canto da todas as células do organismo? (á fin e ao cabo a huntingtina está en todas as células do corpo). O certo é que, a pesar de que o defecto xenético na orixe do mal de Huntington coñécese desde hai anos, as preguntas anteriores seguen sen unha resposta concluínte.
«Practicamente todas as hipóteses atopan que hai algo alterado; o que non sabemos cal é o fallo que desencadea os demais»
«É descorazonador que aínda non saibamos o papel da huntingtina e que pasa exactamente cando hai poliglutamina», di Lucas. «Pero a razón é que se estudaron moitas hipóteses, e practicamente todas elas atopan que si, que hai un efecto, algo alterado; o que non sabemos é cal deses efectos é o primeiro, cal é o fallo que desencadea os demais. Agora o reto principal é tratar de discernir cales son os primeiros eventos». É dicir, os investigadores postulan que a enfermidade se produce sobre todo en fervenza: o xene defectuoso debe de alterar algo que á súa vez dispara os demais efectos. Pero cal é a primeira alteración, onde está o principio do fío? A importancia desta pregunta é a esperanza de que, se se ataca ese primeiro defecto, talvez sexa posible frear o avance da enfermidade.
Mecanismo patogénico
Tradicionalmente considerouse que as enfermidades neurodegenerativas son irreversibles: unha vez que as neuronas se morreron, mortas están. Pero o grupo de Lucas demostrou fai cinco anos que polo menos na enfermidade de Huntington é posible reverter os síntomas mesmo despois de que estes empezaron. Lucas -entón na Universidade de Columbia, en Nova York-, creou ratos transxénicos nos que o xene da huntingtina tiña máis de 90 repeticións das letras químicas que codifican para a glutamina. En humanos, sábese que a enfermidade aparece cando hai máis de 40 repeticións. Pero ademais, o xene defectuoso destes ratos transxénicos estaba unido a outro que controlaba a súa expresión e que podía ser activado ou non, a vontade, co antibiótico tetraciclina.
Así que, na práctica, os ratos transxénicos creados por Lucas levaban incorporado un interruptor co que activar ou non o xene da huntingtina defectuosa. O que viron os investigadores foi que, se aos ratos que xa tiñan síntomas da enfermidade apagábaselles o xene erróneo co antibiótico tetraciclina a enfermidade revertía. Considerouse entón un achado inesperado, pero moi esperanzador. O traballo de Lucas, ademais de abrir a porta a unha posible curación, indicaba que era posible esperar a que o paciente desenvolvese os primeiros síntomas. Non era indispensable comezar un tratamento preventivo, un aspecto importante cando se trata dunha enfermidade que pode empezar aos 30 ou aos 60 anos.
O que si cobraba importancia era tratar de pescudar moito máis sobre como empeza a enfermidade. En parte por iso, e tamén porque empezan a desenvolverse fármacos que combaten os desamaños provocados polo xene defectuoso, os investigadores marcáronse como meta o pescudar cales son os primeiros síntomas, ou que outros factores ademais da glutamina inciden na aparición máis ou menos tardía da enfermidade -polo xeral, canto máis repeticións máis pronto aparecen os síntomas, pero a regra non se cumpre sempre-. «En investigación básica imos seguir atopando mecanismos patogénicos, pero aínda imos tardar en saber cal é o primeiro, o que desencadea os demais. Pero se xa podemos ensaiar fármacos contra algunhas destas alteracións, aínda que sexan secundarias, pois é moi interesante», indica Lucas.
O estudo PHAROS (Prospective Huntington At Risk Observational Study) dirixido por Ira Shoulson, neurólogo da Universidade de Rochester, está entre os obxectivos do Grupo de Estudo de Huntington (unha colaboración sen ánimo de lucro financiada entre outras institucións polos Institutos Nacionais de Saúde estadounidenses e da que forman parte expertos de centros en EEUU, Europa e Australia). PHAROS é un dos estudos clínicos máis amplos xamais realizados para Huntington. Nel participan 1001 persoas de entre 26 e 55 anos que teñen un proxenitor enfermo e por tanto un 50% de probabilidades de padecer a enfermidade, pero que optaron por non someterse ao test xenético que indique se a padecerán ou non. Segundo as estatísticas do Grupo de Estudo de Huntington, esta decisión de non saber é a que escollen máis de nove de cada dez persoas en risco de padecer a enfermidade.
O obxectivo é seguir aos participantes durante dez anos e ir rexistrando desde que aparecen os síntomas da enfermidade. «Os participantes en PHAROS non saben se herdaron o xene responsable da enfermidade», declarou Shoulson. «O seu entusiasmo e dedicación á hora de participar neste estudo a longo prazo é gratificante. Esperamos que o que aprendamos sexa útil á hora de empezar os ensaios clínicos para atrasar a aparición da enfermidade de Huntington». Os expertos esperan tamén obter resultados sobre un aspecto difícil de abordar: como se enfrontan as persoas á posibilidade -cada vez maior hoxe en día- de coñecer o destino que lles deparan os seus xenes. «A experiencia de PHAROS diranos tamén como as persoas en risco de desenvolver unha enfermidade incapacitante toman decisións acerca do seu futuro», di Shoulson, en cuxo equipo se tratan pacientes de Huntington de máis de 200 familias. Os participantes en PHAROS teñen agora boa saúde -o 99% non ten síntomas detectables da enfermidade-, case todos teñen ensino medio ou superior, e a maioría está en postos de xestión ou como profesionais. Por razóns que os investigadores non se explican, máis do dobre dos participantes son mulleres.
