Artigo traducido por un sistema de tradución automática. Máis información aquí.

O novo medicamento de ARN

A molécula do ARN, moito máis importante do que se cría, está no punto de mira da investigación farmacolóxica
Por Mónica G. Salomone 23 de Agosto de 2007

O mecanismo polo que o ácido ribonucleico de interferencia (ARNi) logra evitar a expresión xenética, logra silenciar xenes, foi recibido con sorpresa pola comunidade biomédica en 1998, e tamén con admiración porque explicaba varios fenómenos curiosos pero incomprensibles até entón. Cando se descubriu foi como a última peza que, ao encaixar, completa e aclara todo o crebacabezas. Hoxe interprétase como una proba crucial a favor da tese de que o ARN é moito máis importante do que se cría, e investígase xa o posible uso farmacolóxico desta molécula. Nunha recente intervención en Lindau (Alemaña), Craig Mello, co-descubridor do ARNi e premio Nobel 2006, trazou un mapa de onde se está agora e onde se podería chegar grazas ao coñecemento detallado do mecanismo de silenciamiento de xenes.

Descubrindo o ARN

Descubrindo o ARN

O ARN (Acedo Ribo Nucleico) está a ser a molécula revelación da bioloxía estes últimos anos. Si até hai pouco considerábase ao ARN como pouco máis que una ‘asistente’ do ADN -que sería o auténtico soporte da información que ‘fai’ a cada organismo-, agora a ciencia empeza a ver ao ARN con novos ollos. Paira empezar, aparecen cada vez máis tipos de ARN, con funcións importantes e moi variadas: microARNs, picoARNs… decenas de tipos de ARNs. De feito constituíuse un comité dedicado en exclusiva a pór orde na nomenclatura dos novos ARNs. E están tamén os resultados do proxecto Encode, que analizou cun detalle sen precedentes o 1% do ADN.

Esperábase, en liña cos conceptos ao uso, que só una pequena parte dese 1% fose traducido a ARN, posto que só una pequena parte do ADN son xenes e sempre se creu que, no ADN, só os xenes contan e o resto é ‘ADN chatarra’. Nesta liña, una das funcións clásicas do ARN é a de transportar as ordes codificadas nos xenes até as estruturas celulares responsables de executar ditas ordes, isto é, de fabricar as proteínas adecuadas. Así que, si a información está só nos xenes, é lóxico deducir que só os xenes son transcritos a ARN. Con todo Encode demostrou que a maior parte do 1% de ADN analizado é transcrito a ARN e non só os xenes. Que funcións ten todo ese ARN? Transporta ordes que veñen do ADN e que non son xenes, ou é talvez, en si mesmo, una orde?

Cuestión de ordes

O ARN é visto agora como o software que controla como se expresan os xenes paira facer proteínas

Os últimos achados suxiren que o propio ARN é a orde. Ordes que regulan outras ordes… O que está claro, en calquera caso, é que o ARN esconde aínda moitos segredos e que o seu papel é maior do que se cría. Como describiu o presidente do Consorcio de Ontología do ARN, Neocles Leontis, o ARN é visto agora como «o software que controla como se expresan os xenes paira facer proteínas». Nesta metáfora os xenes, explica Leontis, virían ser o hardware, e está claro que neles non está a clave de que é o que nos fai humanos -ou non só neles-. Entre os xenes de humanos e chimpancés, por exemplo, hai sorprendentemente poucas diferenzas.

E ambos teñen moi poucos xenes máis que organismos estruturalmente máis simples, como os vermes. «O hardware (as proteínas) de humanos e ratos son practicamente as mesmas, pero claramente os humanos e os ratos son diferentes. Dado que o hardware é o mesmo, as diferenzas entre humanos e ratos deben de estar a nivel de software, que determina como se usa ese hardware. Empezamos a darnos conta de que o ARN é ese software».

O achado de Craig Mello e Andrew Fire en 1998 encádrase neste cambio de filosofía. Traballando co verme Caenorhabditis elegans, Mello trataba de bloquear a expresión de xenes específicos no embrión paira estudar a súa función. Tras probar varias técnicas inxectou unhas poucas moléculas de ARN de dobre cadea nos vermes e observou que se inhibía completamente a expresión dun determinado xene. Estaba a pasar algo relacionado coa expresión génica que non encaixaba co sabido até entón.

Mecanismos de expresión

Mecanismos de expresión

Varios experimentos a principios do noventa, con plantas, fungos e virus, suxeriron a existencia dun mecanismo que inhibía a expresión dos xenes. É famoso o traballo con petunias, no que os investigadores, paira obter flores con máis cor, introduciron copias extra do xene que codificaba una encima implicada na pigmentación, e o resultado foi exactamente o oposto ao esperado: flores con áreas brancas. En calquera caso, estes experimentos non se relacionaron entre si e non se deu una explicación ao fenómeno até o traballo de Mello e Fire (polo que obtiveron o Nobel en 2006).

Mello resumiu en Lindau que o ARN de interferencia, en esencia, provoca a destrución do xene diana. O ARN é una molécula en forma de hélice dunha soa hebra, en lugar de dous hebras helicoidales paralelas como o ADN. Con todo, o ARN de interferencia é peculiar porque ten dobre hebra. Cando un ARNi entra na célula, unhas proteínas específicas separan ambas as hebras coma se abrisen una cremallera; logo eliminan una delas e a outra a utilizan de guía paira buscar outra molécula de ARN coa que emparellarse.

O ARN de interferencia, en esencia, provoca a destrución do xene diana

Cando a atopan, e prodúcese o axuste, a encima destrúe a molécula dobre resultante, como fixera coa primeira hebra separada. Dado que o ARN destruído contiña as instrucións paira traducir algún xene a proteína, ese xene queda na práctica silenciado: a súa mensaxe xa non chegará a ningunha parte. Non en balde este mecanismo converteuse desde o seu descubrimento nunha das técnicas de laboratorio máis habituais paira silenciar xenes.

A pregunta obvia é: servirá tamén paira bloquear xenes cun papel en enfermidades, como cancro? «Aínda non o sabemos», respondeu Mello. «Non sabemos como funcionan realmente os microARNs nin como se regulan… Tardaremos aínda anos en resolver todas as preguntas». Recoñeceu que é un mecanismo moi poderoso, pero que aínda se está lonxe dunha revolución médica atribuíble ao ARN.