Artigo traducido por un sistema de tradución automática. Máis información aquí.

Xenes, cancro e envellecemento

Un único xene é responsable de que numerosos tecidos perdan a capacidade de rexenerarse
Por Mónica G. Salomone 13 de Setembro de 2006

Os científicos empezan a desentrañar os segredos do envellecemento, e con iso descobren que non todo nel é malo. Desde o novo punto de vista que ofrecen os achados de tres grupos independentes, publicados esta semana na revista científica Nature, o envellecemento pode ser visto como unha maneira de frear a proliferación incontrolada das células. Os investigadores advirten de que as mesmas estratexias que poderían ensaiarse para manter moza ao organismo conducen tamén ao cancro.

«Se antes deste traballo preguntásemos se sería posible restaurar a función das células nai en numerosos tecidos simplemente inactivando un único xene, moita xente respondese que non, que non se obtería un efecto significativo cun só xene, posto que o envellecemento é un fenómeno demasiado complexo». Sexan Morrison, investigador da Universidade de Michigan e o Howard Hughes Medical Institute (HHMI), explica con esta frase a relevancia do achado agora publicado. O que o seu grupo de investigación, e outros dous, atoparon é que basta a actividade dun xene para facer que polo menos tres tipos de tecidos distintos perdan a súa capacidade de rexeneración. Esa perda da capacidade de rexeneración é propia do proceso de envellecemento, polo que se diría -simplificando- que un só xene fai envellecer a eses tecidos, ou polo menos que é responsable dun dos síntomas principais do envellecemento.

A proteina p16INK4a

A capacidade de rexeneración dun tecido ten que ver coas súas células nai, células proxenitoras das células especializadas de cada tecido. Era sabido que a capacidade regenerativa destas células diminúe coa idade, e que esa diminución conduce a moitos dos síntomas do envellecemento. Pero que mecanismo dirixe esa perda de capacidade das células nai? Para responder a esa pregunta o tres grupos que agora publican os seus resultados en Nature concentráronse en estudar a proteína p16INK4a, que inhibe a progresión do ciclo celular e induce á senescencia. Ademais, é coñecida pola súa capacidade de suprimir tumores. Pero, como explica Morrison, «ata agora críase que p16INK4a non se expresaba en tecido normal e por tanto non tiña unha función fisiológica, senón que só se activaba cando algo non funcionaba ben na célula».

O que viron os investigadores é que esta proteína -produto, como todas as proteínas, da expresión dun xene- simplemente aumenta coa idade, e que é ese aumento o que fai perder ás células nai a súa capacidade para rexenerar tecidos.O grupo de D. Scadden e V. Janzen, do Instituto Harvard de Células Nai en Boston (EEUU), traballou con células nai hematopoyéticas, obtidas da medula ósea e proxenitoras dos glóbulos brancos sanguíneos. Os investigadores demostraron que cando non hai p16INK4ás células nai hematopoyéticas manteñen a súa capacidade. Usaron para iso ratos manipulados xeneticamente que non expresaban o xene da p16INK4a, e analizaron as súas células nai hematopoyéticas.

A proteína p16INK4a inhibe a progresión do ciclo celular e induce á senescencia

Cando os ratos eran novos, observaron, non había diferenzas apreciables entre os ratos transxénicos e os normais, algo esperable posto que os ratos novos normais teñen pouca p16INK4a. Con todo, os ratos transxénicos, sen p16INK4a, adultos mostraban moitas máis células nai hematopoyéticas que os seus coetáneos normais. «A falta de p16INK4a retarda o declinar asociado á idade das células nai hematopoyéticas», explican C. M. Beausejour (Universidade de de Montreal) e J. Campisi (Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, California, EEUU), autores doutro artigo en Nature que comenta os traballos sobre p16INK4a.

Outro destes traballos céntrase no páncreas, o órgano responsable entre outras cousas de producir insulina, a hormona que regula o achegue de glicosa ás células, e cuxa función tamén diminúe coa idade. N. Sharpless e J. Krishnamurthy (Universidade de Carolina do Norte, EEUU) demostran que a expresión de p16INK4a tamén aumenta coa idade no páncreas. En concreto, nos conglomerados celulares chamados illotes de Langerhans que conteñen as células que sintetizan insulina e as súas células nai proxenitoras. «Os autores atopan dous tipos de evidencias de que p16INK4a limita a proliferación das células dos illotes a medida que o organismo envellece», explican Beausejour e Campisi. «En primeiro lugar, os ratos modificados xeneticamente para producir moita p16INK4a de mozas mostraron unha proliferación reducida dos illotes. Pero ademais, nos ratos adultos deficientes en p16INK4a producíase un declinar da proliferación dos illotes moito menor».

Células nai e cerebro

A terceira publicación, do grupo de Morrison, ten que ver coa capacidade dos cerebros ‘vellos’ de xerar novas neuronas. Os investigadores xa sabían que o cerebro perde en parte a capacidade de producir neuronas a medida que envellece, pero descoñecíase o mecanismo molecular que regulaba o proceso. A observación de que o xene de p16INK4a vólvese máis activo a medida que os tecidos envellecen púxolles sobre a pista. Os investigadores analizaron a actividade das células nai nunha área precisa do cerebro, a zona subventricular, un importante centro de produción neuronal (neurogénesis) en adultos. E compararon, de novo, ratos normais con ratos transxénicos sen o xene de p16INK4a e por tanto, incapaces de producir a súa proteína.

Do mesmo xeito que ocorría coas células nai hematopoyéticas, cando os ratos eran mozos apenas había diferenzas, en cambio os ratos adultos sen p16INK4a mostraban unha capacidade moito maior de xerar neuronas que os normais. «Non é que lográsemos devolver a mocidade a un cerebro vello eliminando o xene p16INK4a, pero os ratos sen este xene si que mostraban máis neurogénesis cando envellecían», di Morrison nun comunicado do HHMI. «Isto dinos que p16INK4a non é o único xene cun papel no envellecemento do cerebro, pero é unha parte importante».

A conclusión global é que estes achados aclaran en gran medida o porqué da perda de capacidade de rexeneración asociada á idade. «A xente tende a pensar que os tecidos vellos teñen menos capacidade de rexenerarse porque están ‘gastados’», apunta Morrison. «Pero este traballo mostra que non é só que se estean gastando, é que se están ‘apagando’ activamente».

FÁRMACOS DA ETERNA MOCIDADE?

Img inspeccion1A pregunta inmediata é: redundarán estes descubrimentos en fármacos que inhiban a actividade de p16INK4a, e logren por tanto preservar a capacidade regeneradora propia da mocidade? A resposta dos investigadores é unánime: un tratamento así tamén aumentaría o risco de desenvolver un cancro.

Como escriben Beausejour e Campisi, «a proliferación das células nai é unha arma de dobre fío. Aínda que asegura a reparación dos tecidos e a rexeneración, tamén expón aos tecidos ao risco de sufrir enfermidades hiperproliferativas, das cales o cancro é a máis letal. Este risco está mitigado por mecanismos de supresión de tumores, que ben eliminan potenciais células cancerígenas mediante a morte celular programada (apoptosis), ou ben preveñen a súa proliferación, a miúdo freando de forma permanente o ciclo de división celular (senescencia)». Como consecuencia, as vantaxes para a lonxevidade derivadas da proliferación de células nai ven comprometidas por mecanismos que preveñen a aparición do cancro. Os autores lembran que é frecuente que os ratos transxénicos sen p16INK4a morran de cancro antes de chegar á vellez.

Morrison expón a mesma idea. A súa hipótese é que p16INK4a é un supresor de células nai que evolucionou como parte dunha maquinaria reguladora que estimula a proliferación celular. «Estamos seleccionados para, por unha banda, manter a capacidade regeneradora dos nosos tecidos ao longo da vida adulta, de forma que podamos sobrevivir ás feridas; e, doutra banda, para limitar a proliferación dos nosos tecidos coa idade, de forma que as células non se dividan incontroladamente. […] A parte boa é que os xenes como p16 permítennos envellecer antes de que teñamos cancro, pero a mala noticia é que nos fan perder capacidades cos anos».