Un equipo de investigadores estadounidenses, dirigido por el profesor Susumo Tonewaga, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, ha identificado una vía de señalización molecular involucrada en el origen de la esquizofrenia. Los científicos han utilizado en sus experimentos un ratón alterado genéticamente que presenta anormalidades de comportamiento muy similares a las que se observan en humanos con este trastorno. Este hallazgo despeja el camino para conseguir una nueva familia de fármacos antisicóticos para un tratamiento más eficiente de la esquizofrenia.
El equipo de Tonewaga ya ha utilizado la información obtenida a partir de estudios en ese roedor para identificar una variante genética asociada a la esquizofrenia en humanos. Los científicos anularon en el prosencéfalo de este animal la enzima calcineurina. Se trata de un interruptor enzimático que desempeña una serie de funciones reguladoras en el sistema inmune y en el cerebro. Hasta que el laboratorio de Tonegawa desarrolló este ratón, no había sido posible identificar la función de esta enzima en el cerebro. En estudios anteriores, el equipo del profesor Tonegawa encontró que el roedor presentaba deficiencias severas y específicas en un tipo de memoria a corto plazo, llamada de trabajo.
Aunque las personas con esquizofrenia presentan deficiencias de memoria similares, no se había encontrado ninguna evidencia de que la vía de la calcineurina desempeñara una función en este trastorno. Esa conexión surgió cuando este equipo multidisciplinar exploró las anormalidades de comportamiento observadas en roedores alterados genéticamente.
De esta forma concluyeron que la hiperactividad de los ratones tiene una correlación con los síntomas positivos que presentan los pacientes esquizofrénicos. Igualmente comprobaron que los roedores manifestaban un comportamiento social disminuido, muy parecido al de las personas con esta patología. «Los pacientes con esquizofrenia se aíslan y, por tanto, no interactúan socialmente», asegura el profesor Tonegawa para, seguidamente, explicar que «nuestros roedores alterados genéticamente se comportaron de forma semejante. Un ejemplo es que, a diferencia de los ratones normales que generalmente duermen juntos en su jaula, los nuestros lo hicieron de forma separada. «No deseaban estar juntos», afirma. Estos roedores también presentaron deterioro en la habilidad para construir el nido y los materiales se encontraron dispersos por la jaula.
En este experimento, los científicos expusieron a su modelo animal a sonidos estridentes, precedidos seguidamente de tonos más débiles. «Los ratones normales y las personas sin esquizofrenia se sobresaltan en estas situaciones. Sin embargo, los ratones alterados genéticamente y los esquizofrénicos con déficit de atención se sobresaltan significativamente más cuando oyen el sonido más débil», explica el profesor Tonegawa.
Una teoría defendida por numerosos científicos sobre la esquizofrenia postula que se origina a partir de un trastorno en las vías de señalización del cerebro que involucran al neurotransmisor dopamina. Sin embargo, los análisis de ratones realizados por este equipo estadounidense no revelaron alteraciones en sus vías dopaminérgicas.
Los investigadores saben que la esquizofrenia es una enfermedad multigénica compleja y que estos genes están dispersos en distintas regiones del genoma. Así, esta enfermedad podría presentarse a partir de mutaciones en varios genes relacionados con la calcineurina.
En estudios anteriores realizados sobre estos genes en candidatos de un elevado número de familias afectadas por la enfermedad, el profesor Tonegawa descubrió que una forma variable de un gen relacionado con la calcineurina se transmitía con una frecuencia más alta de lo que se suponía.
Por ello, los científicos sugieren que la búsqueda de mutaciones en grandes bibliotecas de sustancias candidatas a identificar a las que afecten a las enzimas que constituyen la vía de la calcineurina, podría producir una nueva clase de medicamentos antisicóticos más eficaz.
