¿Cómo archiva el cerebro los datos que le interesan? ¿Cómo los relaciona entre sí? ¿Cómo sabe que debe recuperarlos en un determinado momento y no en otros? Son preguntas que los investigadores aún están lejos de responder. Pero tiempo al tiempo. Por lo pronto, cada vez se sabe más sobre uno de los mecanismos más básicos de todo el proceso, la potenciación de las conexiones entre neuronas. Tras décadas de intentos fallidos por parte de la comunidad científica, un grupo de investigadores españoles ha demostrado que ese fenómeno efectivamente se da en vivo y que tiene consecuencias en el comportamiento. Su trabajo forma parte de los diez hallazgos más importantes del año, seleccionados por la revista Science.
«Desde la época de Ramón y Cajal se suponía que los sitios donde hacen contacto unas células nerviosas con otras, denominados sinapsis, es donde ocurren los cambios estructurales del cerebro que acompañan a los procesos de aprendizaje y memoria», explican los investigadores de la División de Neurociencias de la Universidad Pablo de Olavide Agnés Gruart y José María Delgado García, autores del trabajo junto con la investigadora del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, María Dolores Muñoz. Las sinapsis, sin embargo, no son estructuras fijas, inamovibles. Una vez formadas, su intensidad puede variar e, incluso, pueden deshacerse y formarse de nuevo en función de cambios fisiológicos en el organismo.
Potenciación a largo plazo
Un cambio bien conocido en las sinapsis es la potenciación a largo plazo (LTP, en sus siglas inglesas). Ya en los años setenta se descubrió que es posible aumentar artificialmente la intensidad de los contactos sinápticos de neuronas del hipocampo -un área del cerebro implicada en la memoria- cuando se aplica a las propias neuronas un cierto estímulo eléctrico, y se avanzó la hipótesis de que este cambio es similar al que ocurre naturalmente cuando se memoriza o aprende algo (el aprendizaje es una de las caras de la memoria, o viceversa). Además, estudios posteriores probaron que cuando se administraba a los animales fármacos que impedían la LTP, estos eran incapaces de aprender nuevas tareas. Sin embargo, una de las predicciones de la teoría que vincula la LTP con la memoria y el aprendizaje ha resultado muy difícil de demostrar: que debería poderse observar la potenciación a largo plazo de las conexiones entre las neuronas del hipocampo cuando el animal está aprendiendo algo.
La potenciación artificial del contacto entre sinapsis, donde hacen contacto unas células nerviosas con otras, impide el aprendizaje
Y eso es justo lo que ha conseguido el grupo de Gruart, que publicó su trabajo en enero de 2005 en la revista Journal of Neuroscience. Los investigadores trabajaron con ratones vivos a los que insertaron finísimos electrodos en áreas del hipocampo, que registraban actividad de varias miles de sinapsis. Después, sometieron a los animales al aprendizaje de una tarea. En concreto, los ratones aprendían a cerrar el párpado al escuchar un determinado sonido, porque después llegaba un soplo de aire. Los científicos pudieron registrar los cambios de intensidad entre las sinapsis de las áreas del hipocampo a medida que los ratones aprendían la tarea. Del mismo modo, cuando pasaban tiempo sin practicarla se detectaba pérdida de actividad en las sinapsis. «Es un proceso lento y simétrico», explica Delgado García. «Los ratones tardan unos cinco o diez días en aprender, y el mismo tiempo en debilitarse las sinapsis cuando la tarea deja de realizarse».
NMDA
Otra fase del trabajo fue comprobar otra hipótesis: que la potenciación artificial del contacto entre sinapsis impide el aprendizaje, «porque las sinapsis están saturadas, no se pueden potenciar más de modo natural», explica Delgado-García. Cuando se potencia artificialmente el contacto entre las sinapsis, con LTP, las conexiones aumentan de intensidad varios cientos de veces, mientras que cuando el proceso ocurre de forma natural, durante el aprendizaje, el aumento es del orden de decenas de veces. Por eso la teoría dice que si un ratón trata de aprender mientras un investigador potencia artificialmente sus sinapsis, no lo logrará porque, simplemente, sus conexiones ya están a tope. Efectivamente eso es lo que vieron los investigadores españoles: «Si se induce potenciación a largo plazo de forma experimental se perturba de tal manera la potenciación natural o fisiológica que es imposible aprender», escriben.
Por último, los investigadores se concentraron en una molécula llamada NMDA, que está en la membrana de muchos tipos de neuronas y que actúa como puerta de entrada en la neurona del aminoácido glutamato. Se sabía que el proceso de potenciación a largo plazo ocurre mediante la activación de este receptor NMDA, así que, si todo es correcto, un compuesto bloqueante de NMDA debería interferir en el aprendizaje. Bingo: Gruart, Delgado-García y Muñoz, «como cerrando el último eslabón de una cadena de conocimientos fragmentados», vieron que «si se bloquea mediante productos químicos selectivos el receptor tipo NMDA se impide el aprendizaje en los ratones y también la potenciación de los contactos sinápticos de las neuronas».
¿Por qué ha habido que esperar desde los años setenta hasta ahora para confirmar que eran correctas las hipótesis sobre el papel de la LTP y la memoria? «Hacer estos estudios en vivo no es fácil», señala Delgado-García. Hasta ahora los estudios de LTP se hacían con estudios histológicos o en preparaciones in Vitro, no en animales a los que es posible someter a tareas de aprendizaje durante meses, como en este caso. No en vano los investigadores atribuyen su éxito «en gran parte, a las ingeniosas técnicas de microestimulación y de registro eléctrico» que han desarrollado previamente.
El año pasado hubo más hallazgos relacionados con la memoria y la LTP destacados por Science. Por ejemplo, en agosto, otro grupo de investigación -dirigido por Jonathan R. Whitlock del Howard Hughes Medical Institute- describió LTP en el hipocampo de ratas que habían aprendido a evitar una zona en la que previamente habían recibido una descarga eléctrica. Y ese mismo mes, otro grupo atacaba y demostraba otra predicción: que si se elimina la LTP después de que se haya producido el aprendizaje se borra lo aprendido. Los investigadores inyectaron un compuesto que bloquea una enzima necesaria para la LTP en el hipocampo de ratas que previamente habían aprendido también a evitar una zona donde se les administraba corriente, y, tal como se preveía, los animales olvidaron ese aprendizaje.
No obstante, Science advierte: «Los nuevos resultados añaden evidencias a favor de la idea de que la LTP es un mecanismo molecular de la memoria, pero aún queda mucho trabajo por hacer. Por ejemplo, los investigadores aún no han descubierto cómo se relacionan con los diferentes tipos de memoria las muchas formas de LTP identificadas en tejido cerebral». Por lo pronto, el grupo de Agnés Gruart y José María Delgado García, de la Universidad Pablo de Olavide, han seguido trabajando, pero esta vez con ratones transgénicos. En colaboración con la investigadora italiana Liliana Minichiello, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), han desarrollado 40 ratones transgénicos a los que falta el gen de un receptor neuronal que resulta clave para la LTP (otro distinto del NMDA). Estos animales no pueden aprender, según se explica en el trabajo que acaba de publicarse en la revista Learning and Memory.
