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Antiinflamatorios y riesgo de infarto

Estudios recientes revelan que incluso los antiinflamatorios clásicos aumentan el riesgo de sufrir un problema cardiaco

La incertidumbre acerca de los efectos secundarios de los antiinflamatorios sigue tiempo después de la polémica generada en torno a la retirada de Vioxx. Nuevos estudios confirman un incremento de riesgo de eventos cardiovasculares asociado a los antiinflamatorios de nueva generación, aportando datos que también cuestionan la seguridad de otros fármacos de la familia con larga tradición que, hasta ahora, habían sido considerados como seguros.

Riesgo cardiovascular

El antiinflamatorio rofecoxib (Vioxx) fue retirado del mercado después de que un estudio demostrara el incremento de eventos cardiovasculares, incluyendo un mayor riesgo de infarto. La retirada del fármaco se basó en datos obtenidos en un estudio de tres años diseñado para evaluar la posible efectividad de rofecoxib en la prevención de la recurrencia de pólipos en el colon. Antes de que se completara se reportó un aumento relativo en el riesgo de sufrir problemas cardiovasculares. Millones de personas alrededor del mundo utilizaban Vioxx para el alivio de sus síntomas; se estima que cuando fue retirado el producto (septiembre de 2004) entre 70.000 y 100.000 españoles estaban recibiendo el fármaco a cargo de la sanidad pública.

El tratamiento con los inhibidores selectivos de la COX-2 se asoció con un incremento de riesgo del 42% de padecer eventos cardiovasculares

David Graham, técnico de la Food and Drug Administration(FDA) que en 2005 publicó un estudio que indicaba que el rofecoxib habría podido causar entre 80.000 y 140.000 casos de infarto de miocardio sólo en EEUU, ha publicado una editorial en Journal of the American Medical Association, JAMA, en el que comenta los resultados de dos estudios sobre efectos cardiovasculares adversos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y, además, saca conclusiones jugosas. Uno de los trabajos, que incluyó 114 ensayos clínicos con AINE inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa 2, la COX-2, concluye que el rofecoxib aumenta el riesgo de arritmia (sobre todo fibrilación ventricular y paro cardíaco), edema periférico y disfunción renal. El riesgo aumenta con la dosis y no parece que los demás AINE lo compartan.

El segundo trabajo incluyó 23 estudios observacionales sobre los efectos adversos cardiovasculares graves de todos los AINE. Los resultados confirman que el rofecoxib aumenta el riesgo cardiovascular y sugieren que diclofenaco, indometacina y meloxicam probablemente también lo aumentarían. Sobre el celecoxib, el metaanálisis identificó un incremento de riesgo con dosis de más de 200 mg al día, pero no con dosis inferiores. No obstante, Graham comenta cuatro ensayos clínicos publicados después de los metaanálisis, en los que, en tres de ellos, se observó riesgo cardiovascular asociado a celecoxib, por lo que también recomienda prudencia en su uso en personas de edad avanzada y con cardiopatía.

Otro trabajo importante que aporta información es un metaanálisis de todos los trabajos publicados sobre los efectos de los antiinflamatorios. En el artículo, publicado este pasado mes de junio en la revista British Medical Journal, se compararon los efectos de los inhibidores de la COX-2 versus placebo y versus otros antiinflamatorios no esteroideos, utilizados al menos durante una semana, analizando su efecto sobre la incidencia de infarto, accidente vascular cerebral y muerte de causa vascular. En comparación con placebo, el tratamiento con los inhibidores selectivos de la COX-2 se asoció con un incremento relativo de riesgo del 42% de padecer eventos cardiovasculares graves, sin evidenciar diferencias entre los distintos tipos. Otra serie publicada casi al mismo tiempo en elJournal of the Royal Society of Medicine, en la que se analizaron los efectos secundarios de 4.422 pacientes tratados con otro COX-2 (celecoxib), mostró un incremento de riesgo de infarto en estos pacientes.

Efecto antiinflamatorio sin efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es el de su poder lesivo a nivel de la mucosa digestiva, con una mayor incidencia de gastritis y ulceras pépticas. Se sabe que el riesgo de hemorragia gastrointestinal, por ejemplo, guarda relación con la dosis de cada AINE, pero hay muy poca información sobre cuáles son las dosis equivalentes de los antiinflamatorios. Es probable que el hecho de que algunos AINE se asocien a un riesgo más elevado de hemorragia se deba, sobre todo, a que se dan a dosis comparativamente más altas que las de los considerados como menos «lesivos», como el ibuprofeno.

En 1971 se descubrió que los AINE inhiben la ciclooxigenasa, enzima que interviene en la síntesis de las prostaglandinas. Posteriormente se comprobó que los efectos indeseados más frecuentes de este grupo de fármacos, como la toxicidad gastrointestinal y la retención de sodio y agua, también se debían -al menos en parte- a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el estómago o en la médula renal, respectivamente. Más recientemente se han identificado dos isoenzimas de la ciclooxigenasa. La COX-1, que sería responsable de la síntesis de prostaglandinas con funciones tales como la protección de la mucosa gástrica o la homeostasia en la médula renal y la COX-2, que se puede identificar en diversos tejidos cuando se desencadena un proceso inflamatorio.

Estos hallazgos han conducido a formular la hipótesis según la cual los efectos antiinflamatorios se podrían explicar por la inhibición de la COX-2 y algunos de los efectos indeseados (como los gastrointestinales y los renales), por la inhibición de la COX-1. Siguiendo este razonamiento, el antiinflamatorio «ideal» sería el que bloqueara de manera selectiva la COX-2, sin inhibir la COX-1 ya que con esta selectividad se conseguiría el efecto antiinflamatorio sin los efectos indeseados. El descubrimiento de las isoenzimas COX-1 y COX-2, y de la diferente selectividad de cada AINE en su inhibición, puede haber sido un paso muy útil para llegar a obtener nuevos AINE con una relación beneficio/riesgo más favorable.

En 2000, el desarrollo de los AINE selectivos sobre la COX-2, como celecoxib y rofecoxib, abría la posibilidad teórica de obtener un efecto antiinflamatorio sin lesionar la mucosa gastroduodenal. Los resultados de los estudios iniciales sugerían que estos fármacos producían una menor toxicidad gastrointestinal que los AINE clásicos. La demostración de esta supuesta ventaja se basó en dos grandes estudios de toxicidad, el CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study) y el VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), de los que se hizo gran difusión en revistas médicas de prestigio y una fuerte promoción por parte de los laboratorios.

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