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Investigación de la enfermedad de Huntington

Se trata de un trastorno neurodegenerativo hereditario, cuyos síntomas pueden empezar a manifestarse hacia los 30 o 40 años

¿Es posible curar la enfermedad de Huntington? Hoy los investigadores saben que, probablemente, sí. Otra cosa es decir cuándo se logrará: nada indica, por el momento, que sea a corto plazo. Lo que sí hay ya son posibles dianas terapéuticas que dan pistas para desarrollar fármacos y eso es justo lo que quieren empezar a hacer los científicos. Pero para eso necesitan saber mucho más sobre cómo empieza la enfermedad. Ése es el principal objetivo del primer estudio a largo plazo con personas que tienen un 50% de desarrollar la enfermedad; se trata de un millar de personas hoy sanas, que podrían saber, si quisieran, si enfermarán o no, pero que han optado por no averiguarlo.

La enfermedad de Huntington, o corea de Huntington,es una enfermedad hoy por hoy sin tratamiento, y con un mecanismo de actuación aún desconocido. Sí se sabe que se debe a un único gen defectuoso que en última instancia acaba dando lugar a la destrucción de las neuronas. Esto provoca movimientos involuntarios -el término corea significa baile-, graves deficiencias cognitivas y problemas psicológicos como depresión o paranoia. Si una persona tiene un progenitor que padece la enfermedad, su probabilidad de padecerla a su vez es del 50%.

La huntingtina

En su forma sana, el gen implicado en la enfermedad de Huntington ordena la síntesis de la proteína huntingtina, presente en todas las células del organismo. En su versión defectuosa, el gen de la huntingtina lleva más repeticiones de lo habitual de una determinada combinación de bases químicas, las letras o piezas que componen los genes y que la maquinaria en el núcleo de cada célula se encarga de traducir a aminoácidos; los aminoácidos, a su vez, son las piezas que componen las proteínas, de forma que cuando las letras de los genes están mal, los aminoácidos de las proteínas también lo están. En concreto, el aminoácido afectado en el mal de Huntington es la glutamina: el gen defectuoso hace que la proteína huntingtina tenga una cantidad excesiva de glutamina.

Como explica Jose Javier Lucas, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), en Madrid, especialista en esta enfermedad, «de alguna manera el exceso de glutamina, o poliglutamina, se traduce en una ganancia de función tóxica para las neuronas». La toxicidad de la poliglutamina es un fenómeno probado, puesto que actúa también en otras enfermedades neurodegenerativas. Pero ¿qué es exactamente lo que genera esa toxicidad? ¿Por qué ataca sólo a las neuronas, en vez de a todas las células del organismo? (al fin y al cabo la huntingtina está en todas las células del cuerpo). Lo cierto es que, a pesar de que el defecto genético en el origen del mal de Huntington se conoce desde hace años, las preguntas anteriores siguen sin una respuesta concluyente.

«Prácticamente todas las hipótesis encuentran que hay algo alterado; lo que no sabemos cuál es el fallo que desencadena los demás»

«Es descorazonador que aún no sepamos el papel de la huntingtina y qué pasa exactamente cuando hay poliglutamina», dice Lucas. «Pero la razón es que se han estudiado muchas hipótesis, y prácticamente todas ellas encuentran que sí, que hay un efecto, algo alterado; lo que no sabemos es cuál de esos efectos es el primero, cuál es el fallo que desencadena los demás. Ahora el reto principal es tratar de discernir cuáles son los primeros eventos». Es decir, los investigadores postulan que la enfermedad se produce sobre todo en cascada: el gen defectuoso debe de alterar algo que a su vez dispara los demás efectos. Pero ¿cuál es la primera alteración, dónde está el principio del hilo? La importancia de esta pregunta es la esperanza de que, si se ataca ese primer defecto, tal vez sea posible frenar el avance de la enfermedad.

Mecanismo patogénico

Tradicionalmente se ha considerado que las enfermedades neurodegenerativas son irreversibles: una vez que las neuronas se han muerto, muertas están. Pero el grupo de Lucas demostró hace cinco años que al menos en la enfermedad de Huntington es posible revertir los síntomas incluso después de que estos han empezado. Lucas -entonces en la Universidad de Columbia, en Nueva York-, creó ratones transgénicos en los que el gen de la huntingtina tenía más de 90 repeticiones de las letras químicas que codifican para la glutamina. En humanos, se sabe que la enfermedad aparece cuando hay más de 40 repeticiones. Pero además, el gen defectuoso de estos ratones transgénicos estaba unido a otro que controlaba su expresión y que podía ser activado o no, a voluntad, con el antibiótico tetraciclina.

Así que, en la práctica, los ratones transgénicos creados por Lucas llevaban incorporado un interruptor con el que activar o no el gen de la huntingtina defectuosa. Lo que vieron los investigadores fue que, si a los ratones que ya tenían síntomas de la enfermedad se les apagaba el gen erróneo con el antibiótico tetraciclina la enfermedad revertía. Se consideró entonces un hallazgo inesperado, pero muy esperanzador. El trabajo de Lucas, además de abrir la puerta a una posible curación, indicaba que era posible esperar a que el paciente desarrollara los primeros síntomas. No era indispensable comenzar un tratamiento preventivo, un aspecto importante cuando se trata de una enfermedad que puede empezar a los 30 o a los 60 años.

Lo que sí cobraba importancia era tratar de averiguar mucho más sobre cómo empieza la enfermedad. En parte por eso, y también porque empiezan a desarrollarse fármacos que combaten los desarreglos provocados por el gen defectuoso, los investigadores se han marcado como meta el averiguar cuáles son los primeros síntomas, o qué otros factores además de la glutamina inciden en la aparición más o menos tardía de la enfermedad -por lo general, cuanto más repeticiones más pronto aparecen los síntomas, pero la regla no se cumple siempre-. «En investigación básica vamos a seguir encontrando mecanismos patogénicos, pero aún vamos a tardar en saber cuál es el primero, el que desencadena los demás. Pero si ya podemos ensayar fármacos contra algunas de estas alteraciones, aunque sean secundarias, pues es muy interesante», indica Lucas.

ESTUDIO PHAROS

El estudio PHAROS (Prospective Huntington At Risk Observational Study) dirigido por Ira Shoulson, neurólogo de la Universidad de Rochester, está entre los objetivos del Grupo de Estudio de Huntington (una colaboración sin ánimo de lucro financiada entre otras instituciones por los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses y de la que forman parte expertos de centros en EEUU, Europa y Australia). PHAROS es uno de los estudios clínicos más amplios jamás realizados para Huntington. En él participan 1001 personas de entre 26 y 55 años que tienen un progenitor enfermo y por tanto un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad, pero que han optado por no someterse al test genético que indique si la padecerán o no. Según las estadísticas del Grupo de Estudio de Huntington, esta decisión de no saber es la que escogen más de nueve de cada diez personas en riesgo de padecer la enfermedad.

El objetivo es seguir a los participantes durante diez años e ir registrando desde que aparecen los síntomas de la enfermedad. «Los participantes en PHAROS no saben si han heredado el gen responsable de la enfermedad», ha declarado Shoulson. «Su entusiasmo y dedicación a la hora de participar en este estudio a largo plazo es gratificante. Esperamos que lo que aprendamos sea útil a la hora de empezar los ensayos clínicos para retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington». Los expertos esperan también obtener resultados sobre un aspecto difícil de abordar: cómo se enfrentan las personas a la posibilidad -cada vez mayor hoy en día- de conocer el destino que les deparan sus genes. «La experiencia de PHAROS nos dirá también cómo las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad incapacitante toman decisiones acerca de su futuro», dice Shoulson, en cuyo equipo se tratan pacientes de Huntington de más de 200 familias. Los participantes en PHAROS tienen ahora buena salud -el 99% no tiene síntomas detectables de la enfermedad-, casi todos tienen enseñanza media o superior, y la mayoría está en puestos de gestión o como profesionales. Por razones que los investigadores no se explican, más del doble de los participantes son mujeres.




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