Cómo el organismo mantiene el ritmo

El reloj biológico tiene que ver no sólo con los ciclos de vigilia-sueño sino con la presión sanguínea, la temperatura corporal o el efecto de los fármacos
Por Mónica G. Salomone 17 de mayo de 2007

Un organismo es el resultado de infinidad de subsistemas que funcionan de forma coordinada con un reloj interno que marca el ritmo. Un reloj que, además, marcha al compás de lo que ocurre en el entorno: día-noche, primavera-verano… En las últimas décadas el estudio sobre cómo funciona ese reloj se ha convertido en un área en auge. Pero falta mucho por saber. ¿Cómo se ajustan los relojes interno y externo en el cuerpo? o ¿en qué cambios dentro de cada célula se traduce el tic-tac del reloj? Dos grupos de investigación pioneros en el estudio de los ritmos circadianos acaban de presentar dos importantes avances y uno de ellos puede dar pistas sobre el porqué de la depresión estacional.

El gen Fbxl3

El gen <em>Fbxl3</em>«></p><p>El ritmo de los organismos está inscrito en los genes, y en los últimos años los investigadores se han dedicado a buscar en organismos modelo, como la mosca <em>Drosophila</em> o el ratón, las principales rutas genéticas implicadas en la marcación del tiempo. Como ocurre con los sistemas que cumplen una función importante en el cuerpo, estas redes de genes parecen haberse conservado a lo largo de la evolución: son similares, por ejemplo, en insectos y mamíferos. No son redes sencillas. En ratones, desde el descubrimiento del primer gen relacionado con ritmos circadianos en 1997 -un gen llamado <em>Clock</em>-, se han encontrado otros cinco más que resultan críticos. Y esos genes, a su vez, controlan otras amplias familias de genes con patrones de actividad cíclica. </p><p>Joseph Takahashi, de la Northwestern University y el Howard Hughes Medical Institute (EEUU) y uno de los pioneros en la investigación de los relojes biológicos -autor del hallazgo de <em>Clock</em>-, acaba de publicar en la revista <em>Cell</em> el hallazgo de otro gen más, también clave, en ratones. «Aunque ya había sido identificado el grupo de genes que forma el bucle de retroalimentación circadiano, teníamos razones para sospechar que hay más genes implicados en la maquinaria», ha explicado Takahashi. El nuevo gen hallado es especial. </p><p><div id=

En los últimos años los investigadores se han dedicado a buscar las principales rutas genéticas implicadas en la marcación del tiempo

Es el primero relacionado con las oscilaciones circadianas -diarias- en las cantidades y tipos de proteínas dentro de la célula: «Asumimos que para que el reloj circadiano funcione hay proteínas que tienen que aparecer y desaparecer [en la célula] en escalas temporales relativamente breves», dice Takahashi, «pero no nos preocupábamos de cómo ocurre esto». Ahora ya tienen una pista. El nuevo gen relacionado con el control del reloj biológico se llama Fbxl3, y pertenece a una familia de genes que ayudan a destruir determinadas proteínas cuando dejan de ser necesarias dentro de la célula. En concreto, se ocupan de «señalizar» a dos proteínas con oscilación circadiana, Cryptochrome 1 y Cryptochrome 2, para su destrucción.

Y estas dos proteínas – en concreto, su degradación- son a su vez esenciales para que se activen los genes Period, que marcan el inicio de un nuevo ciclo circadiano. Recapitulando: Fbxl3 ayuda a quitar de en medio a las proteínas Cryptochrome cuando no hacen falta; la degradación de Cryptochrome activa Period; y así empieza un nuevo ciclo, con lo que se encienden otros genes que ordenan la síntesis de otras proteínas con oscilación circadiana.

El grupo de Takahashi lo han descubierto gracias a un ratón mutante, Overtime, que encontraron tras analizar a unos 3.000 ratones, y cuya habilidad consiste en seguir un ritmo circadiano de 26 horas en vez de 24. Ahora se sabe que el reloj de Overtime se mueve más despacio porque tiene una mutación en Fbxl3 que impide limpiar el exceso de proteínas Cryptochrome, y por tanto no permite que Period se active correctamente. Takahashi y sus colaboradores seguirán investigando el papel de la degradación de las proteínas en la regulación del reloj biológico.

Terapias de luz

Terapias de luz

El trabajo del grupo de Michael Rosbash, de la Brandeis University y el Howard Hughes Medical Institute (EEUU) y también publicado en Cell, tiene que ver con la puesta en hora del reloj biológico interior con el entorno: cómo el organismo siente los cambios más sutiles que el día y la noche y actúa en consecuencia. Esta vez los investigadores han trabajado con la mosca Drosophila, pero Rosbash asegura que los resultados ayudarán a entender comportamientos animales como las migraciones, la hibernación o el período de celo. Para Dan Stoleru, del laboratorio de Rosbash y uno de los autores del trabajo, este estudio aporta, además, información sobre las posibles causas de la depresión estacional y de otras alteraciones psicológicas que responden a tratamientos con luz.

¿Cómo se investiga el ciclo sueño-vigilia en las moscas? ¿Cómo duermen las moscas? Llámese o no dormir, lo cierto es que las moscas alternan períodos de actividad e inactividad. Presentan, en concreto, dos picos de actividad característicos, por la mañana y al atardecer. Cada uno de ellos, según había ya determinado el grupo de Rosbash, está controlado genéticamente por un grupo específico de células cerebrales con oscilaciones circadianas: las células de la mañana y las de la tarde.

Los investigadores creen que probablemente hay una relación entre depresión y ritmo circadiano

Los investigadores se dedicaron a alterar la expresión de genes en ambos grupos de células y a observar el comportamiento de las moscas en condiciones de mucha luz, oscuridad total, o en diferentes combinaciones de luz y oscuridad. Lo que encontraron fue que ambos sistemas conforman un control dual, en el que un grupo -el de la tarde- se ocupa de avisar cuando empieza a oscurecer, y el otro, al amanecer. Los avisos van seguidos de toda una cascada de sucesos bioquímicos.

Así, cuando en invierno los días se acortan la red circadiana responde bioquímicamente para señalizar el cambio, y lo mismo pasa cuando los días se alargan. El reloj se sincroniza diariamente para marcar el cambio estacional y generar una respuesta inmediata a los cambios en el medio. Pero ¿cómo entra la información de los cambios de luz en las células, sea de la mañana o de la tarde? Según los resultados del grupo de Rosbash, de eso se encarga un gen llamado Shaggy.

Un gen interesante porque sobre su equivalente humano, GSK-3, actúan las terapias para desórdenes afectivos graves basadas en el litio. ¿Quiere eso decir que la depresión humana se debe a desajustes en ese gen? Shaggy es esencial para introducir en el reloj molecular la información sobre los cambios de luz en el ambiente, dicen los autores, que creen que «probablemente hay una relación entre depresión y ritmo circadiano», señala Stoleru.

«En la forma más grave del trastorno afectivo estacional se usa litio como terapia; el litio es un estabilizador del humor y actúa inhibiendo Shaggy». La última pieza del rompecabezas es que la exposición a dosis específicas de luz intensa es un tratamiento efectivo de los trastornos afectivos estacionales. «Este trabajo no estudia explícitamente la relación con los trastornos afectivos, porque no era ése el objetivo. Pero la presencia en el puzzle de todos los factores resulta sorprendente, y podría explicar por qué funciona la fototerapia», concluye Stoleru.